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石砚教授团队新进展：超声生物显微镜揭秘原发性先天性青光眼小梁网发育异常的遗传奥秘与手术疗效

2024-05-04 10:32:00
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编者按：原发性先天性青光眼（Primary congenital glaucoma,PCG）是一种影响儿童视力发育的致盲性眼病，占0~6岁低视力和盲人群的6.3%。临床症状主要表现为溢泪、畏光、眼睑痉挛、角膜和眼球扩大、视神经损伤，常在0~3岁期间发病。PCG常表现为常染色体隐性遗传，10~40%患者有家族史，具有遗传异质性，流行病学显示其发病率在不同地域和人群之间存在差异：在我国为0.002%~0.0038%，在欧洲国家为1:10000，而在游走民族地区如Slovakia Roms则高达1:1250。PCG作为一类难治性青光眼严重危害着患儿的视觉发育。儿童盲意味着终身盲，因此这类青光眼的防治意义重大。APAO 2024会议上，首都医科大学附属北京同仁医院石砚教授团队进行了题为“Genetics of Trabeculodysgenesis Under Ultrasound Biomicroscopy and Its Association With Surgical Outcome in Primary Congenital Glaucoma” 的精彩报告，分享了其在的PCG方面的最新研究成果。

PCG背后的基因与发病机制

迄今已有报道，与PCG密切相关的基因包括CYP1B1、CPAMD8、LTBP2、FOXC1、MYOC、ANGPT/TEK等，但已知的这些致病基因仅能解释31%的PCG，仍存在其他未知致病基因和因素。其中以CYP1B1基因为主要致病基因，超过85%的家族病例及25%的散发病例存在CYP1B1基因突变。

关于PCG发病机制，虽然目前人们普遍认为胚胎期发育异常、房角结构先天畸形，从而导致房水排出受阻，进而引起眼压升高，最终导致青光眼，但是由于对正常房角发育、分化、分裂、特化的精确过程还没有完全清楚，因此长期以来对确切的发病机制尚存在着各种不同的理论。1955年，Barkan率先利用房角镜进行观察，并提出PCG的发生是由于胚胎发育过程中在房角表面残留一层无渗透性的薄膜，这层薄膜阻碍了房水的外流，导致了眼压的升高，这也是房角切开术的理论基础。病理上，PCG的房角发育异常主要表现为Schlemm管和/或集液管未发育、巩膜突发育不良、睫状肌的异常前插、角巩膜小梁网或邻管组织存在致密的结缔组织带。临床上则发现，虹膜前插尤其是伴睫状体前插在PCG房角发育异常中最为常见，并推测是由于PCG患儿发育中较为致密的小梁网导致葡萄膜后移受抑制，影响房角后退、睫状体靠前、虹膜和小梁网重叠。

图1.发育中小梁网向前房暴露的过程。A：由于组织萎缩，葡萄膜的睫状肌延伸至虹膜且睫状突位于虹膜后方。B：在组织分生、萎缩过程中，葡萄膜和角巩膜生长速率不同，使得睫状肌和睫状突显著向后移位。（Anderson,D.R. Trans Am Ophthalmol Soc,1981）

研究揭示：PCG患儿虹膜睫状体前插与基因突变对手术预后的影响

石教授团队前期通过80MHz高频超声生物显微镜（high frequency ultrasonic biological microscope, hf-UBM）活体临床观察发现，50%PCG患儿表现出不同程度的虹膜睫状体前插，且PCG患儿虹膜睫状体前插程度越严重，表型越严重，微导管辅助小梁切开术（MAT）的手术预后更差。COX回归生存分析也证明了虹膜睫状体前插越严重及角膜越混浊，手术越容易失败。

图2.对49只PCG眼以MAT作为其第一次抗青光眼手术术式。小梁发育不良的类型（1型：2型：3型）为1：1：1.7。在多因素分析中，MAT手术时的年龄(P<0.001)和性别(P=0.002)与小梁发育不良类型相关。随访24个月，Ⅰ型的手术成功率为57.1%，Ⅱ型的手术成功率为70.5%，Ⅲ型的手术成功率为95.5%(P=0.022)。严重的小梁发育不全(P=0.014])和较差的角膜透明度(P=0.037)与较差的手术结果相关。

进而石教授团队前瞻性纳入2019年7月至2020年7月完成MAT的24个家系的27例PCG患儿的45只眼。研究发现，存在虹膜睫状体前插的16位患儿（25只眼）中12位患者携带CYP1B1基因致病突变（纯合或复合杂合突变），不存在虹膜睫状体前插的11位患者（20只眼）中仅1位患者携带杂合突变。携带CYP1B1基因致病突变的患者发病年龄较小，术中导管穿通Schlemm管范围较小，手术均失败，而在不携带基因突变的患儿术后24个月成功率高达85%。COX回归生存分析也证明了CYP1B1基因突变是手术成功的重要预测因素。

图3.Cox生存分析比较不同房角发育异常严重程度及携带不同CYP1B1基因致病突变状态的PCG患儿行微导管辅助小梁切开术（MAT）的手术成功率。

这些研究结果表明，CYP1B1基因的突变对于小梁网发育异常的严重程度具有决定性的影响，进而决定了患儿的表型特征和手术预后。因此，对于房角存在明显前插的患儿，进行基因筛查显得尤为重要。这种基因筛查不仅有助于预测患儿的预后情况，指导手术方式的选择；而且能够增加识别致病基因的机会。通过相应的遗传咨询和指导，可以更有效地降低预后不良的PCG患者的出生率，从而在根源上减少PCG导致的盲的发生率。

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