编者按：近年来基因治疗在眼科领域的发展可谓如火如荼，从细胞实验、动物研究真正走到临床试验，基因治疗为遗传性眼病的治疗带来希望。ARVO2024会议上，诸多学者报告了眼部基因治疗临床试验的最新研究成果，客观分析了基因治疗在临床应用中带来的希望和后续的研究方向，相信在不远的未来，遗传性眼病患者重获光明将成为可能。
真实世界VN治疗的有效性和安全性：PERCEIVE研究3年中期研究结果
M Dominik Fischer教授报告了PERCEIVE研究的3年中期结果，评估Voretigene neparvovec （VN）在真实世界RPE65相关遗传性视网膜营养不良患者中可保有足够数量的存活视网膜细胞的同时所具有的长期安全性和有效性。
研究纳入已接受或计划接受至少1只眼VN治疗的患者，治疗后随访5年。主要观察目标为治疗过程中的不良事件（AE）和特殊关注AE（AESIs）。次要目标为评估细胞孵化结局和患者视功能。
结果显示，研究第3年时，198例患者接受了VN治疗。患者平均年龄为22.9±14.2岁，男性106例（53.5%）。平均随访时间为1.4±0.8年（最长3.4年）。123例（62.1%）患者报告至少1项眼部AE。109例（55.1%）患者发生眼部AESIs，包括脉络膜视网膜萎缩（n=49）、眼压升高（n=32）、手术相关的眼内炎症和/或感染（n=28）、白内障（n=26）和中央凹变薄（n=12）。10例患者报告眼部严重不良事件（SAE），包括视网膜中央凹异常（n=2）和视力下降（n=2）。在脉络膜视网膜萎缩的AESI中，视网膜变性（39例）和注射部位萎缩（15例）最为常见。22例患者发生非眼部不良反应。总体而言，视功能得到改善：第1、2、3年FST的平均变化为-18.41±14.66（N=96），-13.37±19.56（N=39）和-14.73±19.04（n=10）dB，至第三年，平均最佳矫正视力没有下降，脉络膜视网膜萎缩患者的视觉功能也有改善。
结论：PERCEIVE研究第3年的中期分析表明，VN的安全性和有效性符合已知的VN安全性。大多数患者的视功能持续改善，包括脉络膜视网膜萎缩患者。观察到脉络膜视网膜萎缩AESI的病因尚不清楚，可能是自然病程下多因素的影响。
作者: M Dominik Fischer，Francesca Simonelli，Isabelle S. Audo，Bart Peter Leroy，Line Kessel，Joao Pedro Marques，Mirjana Bjelos，James Bainbridge，Manar Aoun，Rainer Maier，Rehna Khan，Andreas Clemens，Frank G. Holz1
AAV介导基因替代用于治疗Bietti结晶样视网膜色素变性的安全性和有效性
Bietti结晶样角膜视网膜营养不良（BCD）是一种由CYP4V2基因突变引起的遗传性视网膜疾病，可导致工作年龄人群失明，目前尚无治疗方法。该研究报告了首个BCD人体临床试验的中期分析结果。（NCT04722107）
研究为开放标签、单臂、探索性临床试验，旨在评估重组腺相关病毒血清型2/8载体编码人CYP4V2蛋白（rAAV2/8-hCYP4V2）的安全性和有效性。受试者接受单次单侧视网膜下注射7.5×1010 rAAV2/8- hCYP4V2载体基因组0.15 mL。12名受试者均临床诊断BCD，且基因检测证实为CYP4V2双等位基因突变，治疗后随访180-365天。
结果显示，研究共报告73例治疗相关不良事件（TEAEs）；大多数（98.6%）为轻度或中度，被认为与手术或糖皮质激素的应用相关。未观察到与治疗相关的严重不良事件或局部/全身免疫毒性。与基线相比，77.8%（7/9）的治疗眼在第180天的最佳矫正视力（BCVA）得到改善，9只眼平均增加9.0±10.8个字母（P=0.021）。到第365天，80%（4/5）的治疗眼BCVA增加，5只评估眼平均增加11.0±10.6个字母（P=0.125）。重要的是，通过多焦视网膜电图、显微镜检查和视觉功能问卷观察到患者的改善，进一步支持治疗的有益效果。
结论：本试验证实腺相关病毒用于BCD治疗的良好的安全性和视力改善结果，也将支持rAAV2/8-hCYP4V2（ZVS101e）的后续研究。
作者: Liping Yang，Jinyuan Wang，Jinlu Zhang，Shicheng Yu，Hongyan LI，Shaohong Chen，Fan Zhang,，Jing Qiao，Baoyuan Qu，Wang Li，Haibo wang，Yuxia Guan，Haihan Zhang，Xiuli Zhao，Likun Wang，Wen-bin Wei
AAV8-hLCA5黄斑区视网膜下注射治疗LCA5相关Leber先天性黑朦：I/II期临床试验初步安全性有效性结果
该研究评价了携带LCA5 cDNA（OPGx-001）重组腺相关病毒血清型8 （AAV8）载体视网膜下注射治疗LCA5-LCA的初步安全性。
研究为一项非随机、单臂、1b/2a期剂量递增研究。3例LCA5-LCA患者（年龄分别为19岁、26岁和34岁）单眼接受低剂量（每眼1×1010载体基因组）OPGx-001单眼视网膜下注射，剂量不超过300μl。患者在术前和术后进行三个月的随访评估。通过眼科检查和光学相干断层扫描（SD-OCT）评估眼部安全性，为主要终点指标。次要疗效终点是视力（VA）、全场刺激测试（FST）和虚拟现实定向和移动（VR-O&M）测试的表现。
目前为止，OPGx-001耐受性良好，无手术或药物相关并发症或意外不良事件。在所有受试者的治疗眼中，VA恢复到基线或改善，SD-OCT未见治疗后中央视网膜厚度变化或分层的改变。在其中一名患者中，暗适应视杆细胞敏感度得到改善，这是由暗适应彩色瞳孔测量得到的客观检测。视力的改善也与VR-O&M测试中的更好表现有关。另一名患者通过暗适应FSTs测得的视杆细胞视力未显示出FST改善。
结论：OPGx-001经视网膜下注射给药安全，耐受性良好，即使在这些视网膜受累严重的患者中，也有主观和客观的生物疗效表现。最低剂量时获得疗效也需要谨慎地增加剂量。为了更好地评价初步变化的显著性，需要更长的观测间隔。
作者：Tomas S. Aleman，Artur V. Cideciyan，Mariejel L. Weber，Arlene Santos，Katherine E. Uyhazi，Kelsey Parchinski，William Chung，Paris Margaritis，junwei sun，Drew Scoles，Alexandra V. Garafalo，Ashwath Jayagopal，Benjamin R. Yerxa，Sarah Tuller，Albert Maguire，Jean Bennett
该研究旨在探索应用自适应光学扫描检眼镜（AOSLO）技术评估AGTC-402（rAAV2tYF-PR1.7-hCNGA3）基因治疗CNGA3相关色盲后，视网膜光感受器细胞镶嵌的完整性。
在单眼视网膜下注射AGTC-402基因治疗前、治疗后3个月、1年和2年，采用非共聚焦分裂检测和共聚焦成像。对治疗组和对照组的视网膜下注射AGTC-402基因治疗前、治疗后3个月、1年和2年的视网膜内段和波导光感受器嵌合进行成像。图像在时间点内和跨时间点进行配准和拼图，量化中心凹视锥细胞密度。
结果表明，18例7~69岁的受试者中有13人成功获得了AOSLO拼图，其中10人的中心凹视锥细胞密度可以量化。5名受试者因眼球震颤而妨碍图像获取。预处理组和对照组视锥细胞密度无显著差异（治疗组：25,900±14,400视锥细胞/mm2，对照组：28,400±18,600视锥细胞/mm2，P=0.19）。治疗3个月后，13只治疗眼中有9眼视锥细胞排列发生了质变，中心凹视锥细胞密度下降（18,600±12,900视锥细胞/mm2，P<0.01）。3个月时，对照眼视锥细胞密度稳定（27,200±18,200视锥细胞/mm2，P=0.088）。从3个月到2年，治疗眼整体视锥细胞排列质量稳定。预处理共聚焦图像显示，在分裂检测中观察到的外段波导的空洞与视锥细胞内段共存。治疗后，18名受试者中有2名（8岁和9岁）的治疗眼在共聚焦显微镜下显示约25%的中心凹视锥细胞出现波导反射。对照眼在任何时间点均未观察到导波锥。这些儿童受试者在筛查时接受治疗的眼中也有两个最高的视锥细胞密度。
结论：视网膜下注射AGTC-402后观察到的中心凹视锥细胞丢失可能是手术和/或对研究药物的短期反应的结果。在一小部分儿科受试者中出现的导波锥表明，年轻人可能更容易接受治疗。导波锥的出现是否会改变视功能还有待进一步的研究。
作者：Yu You Jiang，Peiluo Xu，Christine Nichols Kay，Robert Sisk，Rachel M. Huckfeldt，Jason Comander，Byron L. Lam，Ninel Z. Gregori，Audina Berrocal，Mark E. Pennesi，Andreas K. Lauer，Amy Christenson，Nadia K. Waheed，Jessica Ijams Wolfing Morgan
Leber先天性黑朦患者的HG004基因治疗
腺相关病毒血清型2（AAV2）基因治疗由RPE65基因（LCA2）突变引起的Leber先天性黑朦的安全性和有效性已经在人体中得到验证。然而，用AAV2转导视网膜色素上皮（RPE）细胞可以部分纠正动物的LCA2，而AAV血清型9（AAV9）是比AAV2更理想的恢复视锥细胞功能的AAV载体。LIGHT（Leber先天性黑朦遗传性失明基因治疗试验）研究（NCT06088992），评估了单次注射HG004（AAV9-RPE65）在LCA2患者中的安全性和有效性。
在完成知情同意程序并确认合格标准后，选择视力较差的眼，从三剂HG004中选择一剂进行视网膜下注射。在术前和术后的随访中，通过完整的眼科检查对患者进行评估，随访时间5年。通过最佳矫正视力（BCVA）、全视野刺激阈值（FST）和动态视野（KVF）评估和监测每位受试者的疗效。
结果显示，6名患有RPE65相关LCA的成人或儿童（年龄20.00±10.75岁，8-35岁）入组低、中剂量队列。低剂量组注射后6个月的平均BCVA、FST-白光和KVF改善分别为+11个字母、-2.268个log cd.s/m2和+554.25 deg2（III4e）；中剂量组注射后3个月的平均BCVA、FST-白光和KVF改善分别为+7.5个字母、-1.408 log cd.s/m2和+691.77 deg2（III4e）。在这些剂量组中，60%的可评估患者在6个月或3个月随访时BCVA改善接近15（14-18）个字母。未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性。大多数不良事件是轻微和短暂的，无需任何干预即可解决。
结论：6例LCA2患者低剂量治疗6个月、中剂量治疗3个月的初步结果显示，视力和视网膜功能均有显著改善。在LIGHT研究中，这两种剂量（比3期试验中批准的AAV2-hRPE65基因疗法低25-15倍）显示出相似的结果，表明HG004可能是治疗LCA2的最佳AAV基因疗法。目前，HG004正在进行一项多中心临床试验（NCT05906953）的评估，并已获得美国FDA的孤儿药认定和罕见儿科疾病认定。
作者：Alvin Luk，Ping Fei，Yuan Yang，Jie Peng，Xiang Zhang，Yanfei Wang，Shuaishuai Zhang，Xuan Yao，Yiqun Yuan，Peiquan Zhao
总结:对于既往被认为“无法治愈” 的遗传性视网膜疾病患者而言，基因疗法带来了治疗的曙光。ARVO 2024会上，遗传性视网膜疾病基因治疗领域的研究成果备受与会学者关注，为其临床应用的发展进一步指明了方向。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.