编者按：视网膜基因治疗作为眼科医学的一大突破，为遗传性视网膜疾病患者带来了新的治疗希望。这类疾病通常由单基因突变引起，过去缺乏有效的治疗手段，导致患者视力逐渐丧失。基因治疗的出现，特别是针对如RPE65基因突变引起的Leber先天性黑朦症（LCA)等疾病的成功治疗案例，标志着眼科诊疗进入了一个全新的时代。在APVRS 2024会议上，Spark Therapeutics眼科的全球医学战略负责人Dr Daniel CHUNG带来了关于视网膜疾病基因治疗的精彩分享。

罕见常染色体隐性遗传病

LCA是一种严重的遗传性视网膜病变，通常开始于婴幼儿时期，并可能导致成年完全失明。LCA2通常由RPE65基因突变引起，该突变影响视网膜中类维生素A循环中的维生素A代谢，导致缺乏11-顺式视黄醛合成障碍，引发视觉循环崩溃及感光细胞死亡。治疗方面，已经开发出基于AAV载体的基因增强疗法，如LUXTURNA（Voretigene Neparvovec）等，这类疗法在临床试验中显示出潜在的治疗效果。LUXTURNA于2017年在美国获得批准，2018年在欧盟获得批准，随后在全球其他40余个国家获得批准。

视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一组遗传性眼病，由视网膜光感受器细胞的变性退化引起，表现为夜盲、进行性视野缩小、视野受限、视力下降等症状。病因主要是基因突变，遗传方式多样，包括常染色体隐性、显性遗传、X连锁隐性遗传等。目前无根治方法，可治疗并发症和采用基因治疗等实验性疗法。

基因工程模型的发展

基因工程小鼠通过基因编辑技术，如CRISPR/Cas9等，可以精确模拟人类患者的基因突变，从而再现疾病的表型。这些小鼠模型在视网膜结构和功能上与人眼高度相似，是研究遗传性视网膜疾病的理想工具。通过观察和分析这些小鼠的视网膜变化，科学家们能够揭示疾病的发展进程，并评估潜在治疗方法的疗效。

另一方面，自然发生的疾病犬模型也提供了宝贵的研究资源。一些犬种中存在与人类遗传性视网膜疾病相似的基因突变，这些犬只的视网膜病变过程与人类患者高度一致。通过研究这些犬只的疾病进展和治疗效果，可以进一步验证和完善基于小鼠模型的研究结果，为未来的临床试验提供更有力的支持。

基因治疗视网膜疾病面临的挑战

基因治疗推向临床应用的道路上，仍面临诸多挑战。主要可以总结为以下几个方面：免疫学/免疫反应、疾病模型/临床前研究、筹资、临床试验研究终点、监管障碍、开发制造、罕见病的治疗、患者选择/招募、推广运用的商业模式。Daniel教授主要分析了以下三个方面：

01免疫反应

在基因治疗过程中，外源基因被导入患者体内，这有可能触发机体的免疫系统，导致免疫反应的发生。这种免疫反应可能会破坏导入的基因，降低治疗效果，甚至引发严重的副作用。因此，如何有效控制和降低免疫反应，提高基因治疗的安全性和有效性，是当前基因治疗领域亟待解决的关键问题。Daniel教授详细解读了免疫反应机制：（1）预先存在的针对AAV的中和抗体。（2）衣壳可被识别，从而触发先天免疫反应。（3）病毒基因组被内吞作用后，可以刺激先天免疫。（4）转基因表达可能与影响基因治疗效率的免疫反应有关。（5）降解的衣壳蛋白可以被降解并呈递至MHC I类分子上。（6）衣壳蛋白可以呈递至MHC II类分子上。（7）细胞毒性CD8*T细胞可以清除转导细胞。（8）抗衣壳体液免疫反应可防止进一步重复使用载体。

02筹备资金

基因治疗领域的发展不仅面临着技术和科学上的挑战，还受到筹资和资源分配的制约。尽管基因治疗具有巨大的治疗潜力，但其研发成本高昂，周期长，且存在诸多不确定性。因此，如何吸引足够的资金支持，确保研究项目的持续推进，成为该领域面临的一大挑战。

03临床试验研究终点

在基因治疗领域，确定临床试验的研究终点是至关重要的。研究终点是衡量治疗效果和安全性的关键指标，它不仅影响着临床试验的设计和实施，还直接关系到治疗方法的最终评价和监管批准。Daniel教授陈述了如下试验终点存在的问题：（1）XIRIUS 2/3期研究未达到由RPGR基因引起的X连锁遗传病的主要终点。（2）第三阶段STAR研究未达到主要终点或脉络膜缺失症的关键次要终点。（3）ProQR的2/3期临床试验未达到CEP290使用AON/ASO治疗的主要或次要终点。

基因治疗视网膜疾病未来计划

Daniel教授说道，在未来，可以预见基因治疗几个关键的发展方向和计划。

首先，科研人员将继续致力于优化基因治疗载体，提高基因转移效率和安全性，以减少免疫反应的发生。这包括开发新型病毒载体和非病毒载体，以及探索更精确的基因编辑技术，如CRISPR-Cas9等。

其次，为了克服资金和资源分配的难题，国际间的合作和资源共享将成为常态。通过建立跨国界的科研合作网络，汇聚全球的智慧和资源，共同推进基因治疗视网膜疾病的研究进程。

Daniel教授概述了未来针对眼科疾病的基因治疗措施：（1）研究性单基因增强：X连锁RP的RPGR基因；脉络膜炎的CHM；色盲的CNGB3、CNGA3；RP的MERTK、RLBP1；LCA的GUCY2A、 Lebercilin。（2）研究性基因独立基因疗法：基因修饰剂、光遗传学、RDCVF。（3）其他研究性基因疗法：湿性AMD。

SPVN06基因治疗研究

Daniel教授分享了关于SPVN06基因治疗研究。视杆细胞衍生的视锥细胞活力因子 (RdCVF) 是一种具有两种亚型的蛋白质：一种短型 (RdCVF) 和一种长型 (RdCVFL)，它们作用于视网膜中的视锥光感受器。RdCVF促进葡萄糖代谢，在锥体中，促进其外段的更新。RdCVFL 通过减少视网膜中的高氧来保护光感受器；然而，持续递送 RdCVFL 仍然具有挑战性。SPVN06是一种通过单一视网膜下注射，递送表达RdCVF与RdCVFL神经营养因子至视网膜色素上皮层的疗法。SPVN06首次人体试验是一项开放性剂量递增研究，旨在评估对有视杆-视锥营养不良的患者进行单次视网膜下注射SPVN06基因疗法的安全性和耐受性。

PRODYGY是一项多中心I/II期试验，旨在评估因RHO、PDE6A或PDE6B基因突变而患有RCD的成年患者视力最差的眼睛接受单次SPVN06视网膜下注射后的安全性、耐受性以及初步疗效和生活质量。该研究将分两步招募总共33名患者:第一步:开放标签，剂量递增阶段，包括三组三名严重晚期RCD患者，以确定第二步的两个推荐最佳耐受剂量。第二步:受控、双盲、随机延长期，包括24名中度晚期RP患者，分为三组:6名未治疗受试者和18名接受步骤1中确定的两种推荐剂量之一的患者。

研究结果数据受安全监督委员会（DSMB）对安全性数据的审查。30名接受低剂量治疗的患者在注射后六个月，以及30名接受中剂量治疗的患者在注射后一个月：无严重不良事件、无中断、无剂量限制性毒性。这些数据显示出良好的安全性和耐受性。第三个剂量组的招募和治疗管理正在进行中，该组由三名接受更高剂量 SPVN06 的患者组成。

Dr Daniel CHUNG专访

Q:为何要关注遗传性视网膜疾病的自然病程研究？

Daniel教授：自然病程研究非常重要，包括回顾和前瞻性研究，为了解疾病和管理疾病提供了很多重要信息。回顾性研究可以纵向观察罕见性疾病群体的疾病过程，这有助于我们进行临床试验，知道应该根据疾病的进展将哪些患者纳入临床试验。其他自然病程研究，如前瞻性研究，可以了解哪些研究终点对于该疾病最为适用。

Q:视网膜基因治疗的挑战？

Daniel教授：基因治疗药物的研发是一项非常艰巨漫长的工作。众所周知，目前只有Luxturna一种基因疗法被美国FDA批准用于眼病，即针对RPE65疾病的Luxturna。Luxturna的临床开发就花了十多年的时间，之前还有基因的发现、所有临床前研究工作等等。到目前为止仍存在许多挑战，包括临床试验设计、患者罕见以及寻找患者。另一个挑战是这些罕见疾病临床研究的资金问题，因为很多时候，投资回报总是受到质疑，考虑到这些试验绝非便宜，而且在资金和人力方面确实需要大量资源。挑战还来自监管方面，因为罕见疾病与更常见的疾病有所不同。对于罕见疾病，患者不足的问题无可回避，所以进行大量患者参与的试验或者进行多个试验并不现实。另一个方面是药物/制剂的生产，必须有非常好的载体，特别是如果使用腺相关病毒（AAV），安全问题须高度警惕，这非常重要。免疫反应仍然是挑战之一，目前采用使用不同的抗炎药物，确保炎症保持在最低限度，还要考虑载体的生物分布和免疫学。

Q:如何看待基因治疗中最佳“治疗窗口”的选择？

Daniel教授：谈到治疗窗口，这是疾病特定的。如果使用基因治疗，必须有尚存在的靶向细胞，因为基因治疗必须感染或转化这些细胞。如果没有靶向细胞存在，就不能进行基因治疗。因此必须针对每种疾病来了解这些细胞何时仍然存在。这就是自然病史研究真正发挥作用的地方，因为这也可以告诉我们何时是干预的好时机。同时这取决于疾病，如果它更像是儿童期的RP或儿童期的LCA，那么显然在疾病的早期阶段就是最佳治疗窗口。

Q:对视网膜基因治疗未来发展的看法？

Daniel教授：我认为视网膜基因治疗的未来仍然光明。主要是这个人群存在着非常高的未满足需求，而我们只有一种疗法适用于这些患者。我相信，随着世界各地的多个医药企业和学术界正在进行临床研究的各个方面，会不断克服现在所面临的挑战，会有更多视网膜疾病的基因疗法进入临床，真正造福于人类。

总结：视网膜基因治疗作为眼科医学的一大突破，虽然面临诸多挑战，但其为患者带来的治疗希望不容忽视。随着科学技术的不断进步和临床研究的深入，相信未来会有更多患者受益于这一创新疗法。

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。