编者按：精准基因治疗遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRD）是一种前沿的医疗手段，它通过直接针对导致疾病的基因突变进行修复或替换，以恢复视网膜细胞的正常功能。这种方法相比传统的治疗手段，具有更高的针对性和疗效。精准基因治疗IRD不仅为患者提供了新的治疗希望，也代表了未来医学发展的重要方向。APVRS 2024会议上，悉尼大学眼遗传学研究部门Professor Robyn Jamieson带来了关于精准基因治疗IRD的精彩分享。

IRD显著的表型和基因型异质性

Jamieson教授分享道，IRD之所以成为精准基因治疗的理想靶点，很大程度上源于其显著的表型和基因型异质性。这种异质性意味着不同的患者可能携带不同的基因突变，导致视网膜功能受损的方式也各不相同。因此在治疗IRD时，必须考虑到每个患者的具体情况，进行个性化的精准治疗。

视网膜色素变性：其主要特征是视网膜感光细胞的逐渐退化和死亡，导致视力逐渐丧失。这种疾病在全球范围内都较为常见，且多数具有遗传性，患者通常在年轻时就开始出现视力下降的症状。视网膜色素变性的临床表现多样，包括夜盲、视野缩小、视力下降等，严重影响患者的生活质量。

视锥-视杆营养不良：其特点是视锥细胞和视杆细胞的功能受损。视锥细胞主要负责日间视力和颜色视觉，而视杆细胞则负责在低光环境下视觉。视锥-视杆营养不良患者可能会经历视力逐渐下降、对光敏感度降低、色彩辨识能力减弱等症状。这种疾病的遗传模式复杂，可能是常染色体隐性、常染色体显性或X连锁遗传，增加了诊断和治疗的难度。

首个RPE65基因治疗药物——Voretigene Neparvovec

RPE65基因负责编码一种对视力不可或缺的酶，一旦发生突变会损伤眼睛对光的反应，最终导致视网膜感光细胞失活，所以患者多表现出先天性弱视、甚至于失明的症状。作为首个治疗遗传性视网膜病变的制剂，LUXTURNA填补了这一疾病的治疗空白。它的核心机制在于“纠正错误的基因”，通过直接注射携带正常RPE65基因的腺相关病毒载体（AAV）进入患者研究，促使RPE65蛋白的正常表达和功能发挥。患者只需要接受一次制剂注射，视力就能够得到显著改善。

Jamieson教授同时还提到，澳大利亚的治疗商品管理局制订RPE65基因疗法的标准为：

1. 临床诊断：早发性视网膜营养不良，莱伯氏先天性黑蒙。

2. 遗传诊断-病理学，双等位基因RPE65突变，NATA认证实验室。

3. 足够数量的存活视网膜细胞——基于以下证据的临床评估：

视力、视野、眼部相干断层扫描、全灵敏度测试（FST）、多亮度迁移率测试（MLMT）。

IRD新型精准疗法

精准医疗是应用现代遗传技术，将生活环境、患者的临床数据以及分子成像技术和生物信息技术相结合，以实现准确诊断和治疗，并建立个性化疾病预防和治疗方案的新型医疗模式。目前RP的精准诊断主要是基于第二代基因测序和胚胎植入前遗传学，而精准治疗主要体现在基因治疗、干细胞移植、基因-干细胞疗法。

01基因置换

基因置换是一种直接将正常基因拷贝导入患者体内，以替代致病基因的治疗方法。在RPE65基因疗法中，这一策略尤为关键。通过基因置换，可以将功能正常的RPE65基因导入到患者的视网膜细胞中，从而恢复这些细胞产生关键视觉蛋白的能力，进而改善患者的视觉功能。

02CRISPR，基因/碱基编辑，基于DNA/RNA的RNA编辑

这些新型基因编辑技术为RP等遗传性疾病的治疗提供了前所未有的可能性。CRISPR技术，即CRISPR-Cas9系统，是一种革命性的基因编辑工具，它允许科学家们在DNA序列中精确地添加、删除或修改基因。这种技术的出现，使得针对RPE65基因突变的精准治疗成为可能，通过直接修正病变基因，恢复视网膜细胞的功能。

基因/碱基编辑则是对CRISPR技术的进一步发展和完善，它能够在不引入外源DNA的情况下，对特定基因进行点突变、插入或删除，从而避免了潜在的免疫排斥反应和基因整合风险。基于DNA/RNA的RNA编辑技术，则是利用特定的酶类直接对RNA分子进行编辑，这种技术能够在转录后水平上对基因表达进行调控，为遗传性疾病的治疗提供了新的思路。

03给药途径：例如腺相关病毒（AAV）载体、纳米颗粒

AAV载体因其低免疫原性、高安全性和高效的基因转移能力而备受青睐。AAV载体能够将基因编辑工具精确地递送到目标细胞中，实现基因的有效编辑。此外，纳米颗粒作为另一种给药途径，也展现出了巨大的潜力。纳米颗粒具有可调控的尺寸、形状和表面性质，能够携带大量的基因编辑工具，并通过特定的靶向机制将其递送到病变细胞中。通过优化纳米颗粒的组成和结构，可以进一步提高其基因递送效率和生物相容性，为遗传性疾病的治疗提供更有效的解决方案。

遗传性视网膜病变的基因组诊断、治疗途径

01NGS面板/外显子组/基因组测序：变异类型

NGS面板、外显子组或基因组测序技术能够全面而准确地识别遗传性视网膜病变中的基因变异。这些变异类型包括但不限于点突变、插入缺失、拷贝数变异以及结构变异。通过NGS技术，研究人员能够对这些变异类型进行高效、准确的检测，为遗传性视网膜病变的精准诊断提供有力支持。同时，这些变异信息的获取也为后续的治疗策略选择提供了重要依据。

02RPE65：在ClinVar数据库中有980个变体，其中30% 致病性（P）LP，40% 良性（B）LB

30%属于意义未明的变异（VUS），即不符合治疗条件的VUS患者，治疗决策尤为棘手。另外大多数可变非编码区（VUS）是单核苷酸变异（SNVs），导致拼接异常，错义变异——单碱基改变导致氨基酸改变。这些变异的存在使得对RPE65基因相关疾病的诊断和治疗变得复杂。对于已被确认为致病性（P）LP的变异，患者通常具有较高的治疗潜力，因为针对这些变异的疗法可能更为直接和有效。而对于良性（B）LB变异，患者则可能无需接受特定的治疗，或者需要寻找其他致病原因。

03针对治疗的精准基因诊断

总结：精准基因治疗为遗传性视网膜疾病患者带来了新的希望。随着技术的不断进步和研究的深入，相信未来会有更多有效的治疗方法出现，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

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