在刚刚过去的ARVO大会上，在英国展开的真实世界研究FARWIDE和Moorfields眼科医院独立开展真实世界研究都证实了法瑞西单抗亮眼的疗效。近日， 来自英国的Tunde Peto教授, 现任Euretina 影像组主席，同时也是贝尔法斯特、利物浦和Moorfields 三个眼科阅片中心主席，与中国专家在Retina ExchANGe眼底病国际前沿交流会上就法瑞西单抗的创新机制和疗效进行了交流。 Tunde 教授通过“三问三答(why,what,when)”形式，探讨Ang-2的病理意义、法瑞西单抗的临床优势以及治疗时机选择，以期为临床实践提供科学参考。

WHY 机制之问：为何在治疗眼底血管性疾病中抗Ang-2非常重要

Tunde 教授

Ang-2升高是引起血管不稳定性的关键因素之一

在健康组织中，Ang-1维持血管稳定性，而在病理状态下，Ang-2水平上调，竞争性抑制Ang-1/Tie2信号，导致周细胞丢失，血管屏障功能破坏、炎症加剧及病理性血管重塑[1-3]。Ang-2不仅在多种视网膜疾病（如AMD、RVO、DR等）中发挥重要作用，还与VEGF协同作用，促进血管渗漏、病理性新生血管形成[4]。

单纯增加抗VEGF浓度不能提高解剖学改善

临床研究也证实了抗Ang-2的重要性。在3期临床试验[5-7]中，与抗VEGF单药治疗不同，法瑞西单抗可抑制nAMD和DME患者的Ang-2水平。研究显示[8]，增加雷珠单抗和阿柏西普的剂量并未改善nAMD和DME患者解剖学结局，表明单纯增加抗VEGF浓度并不能提高对于解剖学的改善。在头对头给药期至第12周期间（事后分析），法瑞西单抗相比阿柏西普展现出更显著的解剖学改善。因此，Ang-2是治疗视网膜血管疾病的重要靶点，其在血管稳定性和病理过程中的关键作用使其成为法瑞西单抗的重要作用机制之一。

What 证据之问：哪些生物标志物支持法瑞西单抗的抗Ang-2获益？

Tunde 教授

法瑞西单抗治疗后，包括IFR、SRF、MA、黄斑渗漏、 HRF、ERM等多种biomarker的更强改善均证实了抗Ang-2带来的额外获益

相较于单通路药物更强消积液的能力

• CST降低幅度更大：

在TENAYA/LUCERNE事后分析中，DME患者治疗12周，法瑞西单抗组中央网膜厚度（CST）降低程度显著高于阿柏西普2mg组；

在YOSEMITE/RHINE事后分析中，DME患者治疗16周，法瑞西单抗组CST降低程度显著高于阿柏西普8mg组。

• 更快实现IRF和SRF消除：

  
  

两项事后分析均显示，与阿柏西普相比，接受法瑞西单抗治疗的患者更快实现视网膜内液（IRF）和视网膜下液（SRF）首次消除，且所需注射次数更少。

• 更强消除PED:

  
  

TENAYA/LUCERNE事后分析显示，在第12周时，与阿柏西普相比，接受法瑞西单抗治疗的患者中存在浆液性色素上皮脱离（PED）的人数更少。

黄斑HRF和ERM标志的炎症和纤维化改善

• 高反射点（HRF）是评估视网膜疾病中炎症反应的重要生物标志物，在治疗DME三期头对头研究中，相比阿柏西普，法瑞西单抗有更强消HRF的效果；体现了法瑞西单抗抑制Ang-2, 减少炎症反应的能力。

• 黄斑前膜（ERM）是视网膜疾病纤维化的生物标志物，YOSEMITE/RHINE研究显示，相比阿柏西普，法瑞西单抗减少超50%的纤维化的风险。

这些生物标志物的变化，印证了双通路抑制在改善血管渗漏、炎症和纤维化中的协同效应。

When时机之问：何时是开始使用法瑞西单抗的最佳时机？

Tunde 教授

起始在初治患者上即使用法瑞西单抗能够带来最大临床获益

越早干积液，带来更好长期视力获益

YOSEMITE/RHINE研究显示loading治疗后IRF减少幅度更大，与2年时更佳的视力相关。研究带给我们提示，应该尽早使用能够更强干积液的药物，如法瑞西单抗。

ARVO 2025最新研究：ARVO 2025最新研究：起始使用法瑞西相较起始单通路有更多视力提示和解剖学改善

ARVO2025的一项研究，将初治患者分为两组，其中一组患者在治疗前6个月即启动法瑞西单抗治疗，另一组则先使用单通路药物，6个月后再转换为法瑞西单抗治疗。结果显示，更早启动法瑞西单抗治疗可带来更佳的BCVA（接近1行字母）和解剖结构改善。

小结

法瑞西单抗的问世标志着视网膜疾病治疗从单一靶向迈向多通路调控的新时代。通过Tunde 教授的三问三答，我们获得三个关键信息：Ang-2是血管失稳过程中的关键介质；多项生物标志物支持法瑞西单抗因抗Ang-2而带来获益；从一开始就使用法瑞西单抗可带来更好的临床效果。

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参考文献

1.Saharinen P et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):635-661.

2.Nambu H et al. Gene Ther. 2004;11(10):865-873.

3.Mueller SB, Kontos CD. J Clin Invest. 2016;126(9):3188-3191.

4.Benest AV et al. PLoS One. 2013;8:e70459.

5.Angermann R. Acta Ophthalmol. 2021;99:e869-e875.

6.Avery RL et al. Transl Vis Sci Technol. 2023;12:6. CrossMAb molecule representative of faricimab.

7.Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-1288, with erratum in Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2019;11(5):e10666.

8.Pollreisz A et al. Presented at the Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology; New Orleans, LA; April 23–27, 2023.

9.Khan M et al. Cells. 2020;9:1869.

10.Khanani AM et al. Clin Ophthalmol. 2021;15:3747-3755.

11.Takagi H et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:393-402.

12.Gilbert C et al. Eye (Lond). 1988;2 Suppl:S140-156.

13.Fung AT et al. Clin Exp Ophthalmol. 2021;49:289-308.

ARVO 2025, Presentation #:3780-B0001.

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