编者按：在全球范围内，糖尿病视网膜病变（DR）与年龄相关性黄斑变性（AMD）始终是备受关注的两大致盲性眼病。它们严重威胁着患者的视力健康，且在1型糖尿病患者中的发病机制复杂，尚未被完全阐明。近日，在2025年视觉和眼科学研究学会年会（ARVO 2025）上，一项关于1型糖尿病患者中糖酵解改变与DR及AMD风险关系的研究引起了广泛关注。该研究由来自Joslin糖尿病中心Beetham眼科研究所、哈佛医学院等多家机构的科研团队共同完成，其成果为深入理解这两种眼病在1型糖尿病患者中的发病机制提供了新的视角。

研究旨在确定1型糖尿病患者中与AMD和DR存在相关的代谢变化差异，以更好地理解这两种疾病的发病机制。

研究团队收集了来自Joslin 50年奖章获得者研究（Joslin 50-Year Medalist Study，是一项针对长期患有1型糖尿病并成功控制血糖水平超过50年的患者群体的临床研究。由美国哈佛医学院附属的Joslin Diabetes Center发起，这些患者因其在糖尿病管理方面的卓越表现而被授予Joslin奖章。）的1型糖尿病患者（N=1019）超过50年的眼底照片，以及在Beetham眼科研究所收集的年龄匹配但糖尿病病程较短的1型糖尿病患者（N=1413）的眼底照片（BEI组）。这些照片被用于评估DR的严重程度（根据ETDRS标准）和AMD的发生情况（根据AREDS标准）。此外，研究团队还对Joslin 50年奖章获得者（N=905）进行了基因分型，使用的是Illumina Human Core Exome BeadArrays技术。为了进一步探究代谢变化，他们对20例Joslin 50年奖章获得者的外周视网膜样本进行了蛋白质组学分析，采用的是液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS，Orbitrap Lumos，Thermo Fisher）。

研究结果

• AMD的存在与1型糖尿病患者中较轻度的DR相关。在Joslin 50年奖章获得者中，患有AMD的患者中无或轻度DR的比例为23.4%，而增殖性DR（PDR）的比例仅为7.9%（P<0.0001）。在BEI组中，这一趋势同样显著，无或轻度DR的比例为14.5%，而PDR的比例为3.0%（P<0.0001）。值得注意的是，在Joslin 50年奖章获得者中未观察到新生血管性AMD的病例。

• 基因分型结果显示，补体级联中的遗传变异，包括补体因子H（PE0.38，P=0.001）和因子I（PE-0.56，P<0.0001），与AMD相关，但与DR的严重程度无关。

• 在连续血糖监测的Joslin 50年奖章获得者子集（N=75）中，研究发现血糖高于目标范围的时间和血糖管理指标与PDR呈正相关（P=0.03和P=0.004），而血糖低于目标范围的时间则与PDR呈负相关（P=0.03）。相反，AMD的存在与血糖低于目标范围的时间呈正相关（P=0.045）。

• 蛋白质组学分析进一步揭示了代谢变化的分子基础。在外周视网膜样本中，AMD的存在与葡萄糖转运蛋白3（GLUT3，P=0.006）、丙酮酸激酶M（PKM，P=0.01）和丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1，P=0.0001）的表达增加相关。而在PDR患者中，这些基因的表达则显著降低（GLUT3，P=0.002；PDK1，P=0.04；PKM，P=0.004）。

研究结论

这些发现表明，在1型糖尿病患者中，AMD可能与糖酵解通量的改变有关，这种改变可能抑制了糖尿病视网膜中有毒葡萄糖代谢物的产生。AMD患者视网膜中GLUT3、PKM和PDK1的表达增加，可能促进了葡萄糖的摄取和利用，减少了有毒代谢物的积累。相反，在PDR患者中，这些基因的表达降低，可能导致葡萄糖代谢异常，进而促进有毒代谢物的产生和视网膜损伤。

小结：这项研究不仅增进了人们对1型糖尿病患者中DR和AMD发病机制的理解，还为未来的治疗提供了新的思路。通过调节糖酵解通量或相关代谢途径，可能有助于预防或延缓这两种眼部并发症的进展。此外，研究还强调了血糖管理在预防DR和AMD中的重要性，提示优化血糖控制可能是降低这两种疾病风险的有效策略。

讲题：Altered Glycolysis Associated with Inverse Risk of Diabetic Retinopathy and Age-Related Macular Degeneration in Type 1 Diabetes

作者：Ward Fickweiler, Surya Jangolla, Tanvi Chokshi, Emer O'Doherty, Elizabeth Viebranz, John Gautier, I Hsien Wu, Marc Gregory Yu, Hetal Shah, Cris Martin P. Jacoba, Assel Talaspayeva, Jerry Cavallerano, Paolo Silva, Lloyd P. Aiello, Jennifer K. Sun, George L. King

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