编者按：结膜黑色素瘤是一种罕见但严重威胁视力与生命的恶性肿瘤，其发病率约为0.2~0.8例/百万人。对于结膜黑色素瘤患者，转移是致死主因，相关研究显示其转移相关死亡率高达30%~40%，且目前尚无标准化治疗方案。近期，Puneet Jain等人借助国际多中心数据共享登记库，分析了结膜黑色素瘤患者的转移特征及预后，揭示了就诊时机等对结膜黑色素瘤转移性死亡风险的预测价值。

基于多国眼科肿瘤中心登记库：结膜黑色素瘤转移特征与生存状况剖析

该研究利用由美国癌症联合委员会眼科肿瘤工作组等设计的基于互联网的回顾性登记库，收集了2001年至2013年间，来自四大洲九个国家十个眼科肿瘤中心收治的结膜黑色素瘤患者数据。转移定义为存在远处转移，或符合《AJCC结膜黑色素瘤第八版分期系统》中的“M1”分期标准，并进一步细分为初诊时发现的初始转移和随访期间出现的继发转移。患者死亡时间定义为确诊转移至死亡的时间间隔。在统计学分析中，针对不同变量采用相应的表示方法与检验手段，运用Kaplan-Meier生存曲线等方法分析累积死亡率及危险因素，数据整理后采用STATA（V.12.1）软件进行分析，设定P<0.05为具有显著性差异。

共有288例结膜黑色素瘤患者纳入该研究。其中，AJCC cT1类肿瘤患者占比75.7%，cT2类占11.8%，cT3类占5.2%，cTx类占7.3%，未发现cT4类肿瘤患者。29例患者（10%）出现转移，转移患者的平均年龄为60.8±15.8岁，男性患者占66%；非转移组患者的平均年龄为59.6±17岁，男性患者占49%。对转移患者进行统计分析，结果如下：

一、初诊时发现转移的5例患者特征

80%的患者表现为多灶性、边界不清的黑色素瘤，80%累及泪阜和半月皱襞，80%侵犯眼睑皮肤，60%侵犯眼眶。所有患者均为AJCC cT3肿瘤，最常见的转移部位为肺和肝。尽管患者接受了包括切除活检在内的治疗，但除1例外，其余患者均在1年内死亡，最长生存期为21个月。

二、随访期间发生转移的24例患者特征

• 平均转移时间为4.6±3.2年，AJCC临床分期以cT1肿瘤为主（54.1%），其次为cT2肿瘤（25%）、cT3肿瘤（8.3%）和cTx肿瘤（12.5%）。

• 11名患者（46%）出现局部复发，13名患者（54%）在无局部复发的情况下发生转移。肝脏是报告最多的转移部位（45.8%），其次是肺部（37.5%）、大脑（12.5%）、骨骼（8.3%）、腹部（8.3%），以及膀胱、腹膜、腮腺和皮肤。10名患者（41.7%）出现多器官转移，其中肺和肝是最常见的转移组合。3名患者（12.5%）未记录转移部位，10名患者（41.6%）被报告有区域淋巴结阳性。

• 治疗结束后1年时远处转移的累积率为0.4%（95%CI：0.6%~2.9%），5年时增加到8.6%（95%CI：5.1%~14.3%），10年时增加到22.3%（95%CI：14.5%~33.5%）。在本队列中（24只眼），基线时有13只为cT1肿瘤（54%），有6只为cT2肿瘤（25%），有2只为cT3肿瘤（8%），有3只为cTx肿瘤（13%），未发现cT4肿瘤。AJCC cT3肿瘤与远处转移的风险最高相关（P<0.001）。

• 每增加一个cT分类，全身转移的风险增加89%（HR=1.89，95%CI：1.29~2.77，P<0.001）。此外，组织学证据显示，侵袭性黑色素瘤伴CMIN/PAM的患者，全身转移的风险增加2.5倍（HR=2.55，95%CI：1.1~5.9，P=0.03）。

• 17例（71%）患者死亡，2年累积死亡率为10.2%，5年累积死亡率为42.1%。每增加1mm的肿瘤厚度，全身转移风险增加16%（HR=1.16，95% CI：1.05~1.29，P=0.003）。

三、综合和比较统计数据

• 在所有29名发生转移的患者中，肝和肺是最常见的转移部位（各自占比44.8%），其次是中枢神经系统（10.3%）、骨骼（10.3%）、腹部（6.9%）、膀胱（3.4%）、腹膜（3.4%）和皮肤（3.4%）。

• 对初诊时有转移的患者与随访期间出现转移的患者进行比较发现，初诊时有转移的患者更有可能表现为多灶性，且更易侵犯褶皱和肉阜，组织病理学检查发现肿瘤表面溃疡和更深程度的侵袭。两组的肿瘤均具有CMIN/PAM的特点，只有50%的肿瘤后来发展成转移。初诊时有转移的患者的死亡率显著更高。

研究表明，10%的患者出现了转移性结膜黑色素瘤，且预计在10年随访时，转移发生率将达到22%。特定的AJCC cT类别、临床特征以及就诊时间均会对转移风险产生影响。总体而言，初诊时即有转移性结膜黑色素瘤的患者AJCC分期更高，生存期更短。

研究延伸思考：结膜黑色素瘤临床特征与治疗现状的再审视

该研究通过一项多中心、国际性、基于互联网的研究，深入探究了转移性结膜黑色素瘤患者的临床特征。该研究对数量相对较多的转移性结膜黑色素瘤患者进行了中位达4.2年的随访，全面描述了其临床病程。研究结果表明，初诊时发现转移与随访期间发现转移的患者，在原发肿瘤特征和死亡率方面存在显著差异。例如，初诊时即发现转移的患者，其原发肿瘤更倾向于表现为较大（AJCC cT3）、多灶性且伴有组织病理学溃疡的肿瘤；而随访期间发现转移的患者中，AJCC cT1（54%）、cT2（25%）和cT3（8%）的肿瘤类型则更为常见。尽管每个cT类别的增加均伴随着转移风险的显著升高，但cT3肿瘤的总体转移风险仍然最高。

尽管基因分型技术取得了显著进展，且多项小型病例系列研究已证实免疫疗法对弥漫性多灶性和转移性结膜黑色素瘤具有潜在疗效，但本研究关于肿瘤大小和特征的发现仍具有重要的临床意义。这主要是因为PD-1等免疫治疗药物的可及性受到诸多限制，包括患者和医生认知有限、治疗成本高昂、监管障碍、专业医生资源短缺以及副作用支持治疗不足等。

在该研究中，大多数发生转移性结膜黑色素瘤的患者最终因该病去世。尽管这些患者接受了当地最佳的系统治疗，但初诊时即有转移的患者无一存活超过21个月。进一步分析显示，随访5年内发生转移的风险为9%，K-M估计的2年死亡率为10%，5年死亡率则高达42%。此外，研究还发现，局部肿瘤厚度每增加1.0mm，患者的转移风险就会增加16%。在登记的288例患者中，远处转移的总发生率为10%（平均随访4.6年）。

参考文献：Jain P, Finger PT, Filì M, Damato B, Coupland SE, Heimann H, Kenawy N, Brouwer NJ, Marinkovic M, van Duinen S, Caujolle JP, Maschi C, Seregard S, Pelayes DE, Folgar M, Yousef Y, Krema H, Gallie B, Calle Vasquez CA; American Joint Committee on Cancer Ophthalmic Oncology Task Force. Metastatic conjunctival melanoma: a multicentre international study. Br J Ophthalmol. 2025 May 30;109(6):652-659. doi: 10.1136/bjo-2024-326043. PMID: 39694605; PMCID: PMC12171484.

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