编者按：替妥尤单抗原研药Tepezza在国外已上市多年，积累了丰富的上市后临床经验、数据、证据。国内信达生物研发的替妥尤单抗 N01 注射液于今年3月在中国大陆上市，距今已有6个月。作为中国大陆首个且目前唯一获批治疗甲状腺相关眼病（TED）的抗IGF-1R单克隆抗体药物，临床对其表现出极大的兴趣与关注。同时信达生物正在积极与国内知名专家开展合作，推动药物的临床应用，收集医患反馈，并进一步探索和积累其有效性与安全性数据。作为一款新上市的生物制剂，国内专家在应用过程中既表现出对产品有效性的积极评价，同时也相对谨慎地看待药品在真实世界的不良反应发生率以及不良反应的预期和管理。本期我们特别邀请到TED领域的两位知名国际眼科专家——美国密歇根大学医学院眼科与视觉科学系Terry Smith教授和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授，围绕TED生物制剂替妥尤单抗的临床使用经验、安全性管理展开了深度探讨。

靶向突破，焕发新生：替妥尤单抗引领TED治疗新方向

Terry Smith教授

在美国，TED的发病率女性为每10万人中16至8.9例，男性为每10万人中2.9至1.0例。目前TED的发病机制尚未完全阐明，临床上缺乏特异性治疗方法。既往治疗手段如糖皮质激素、免疫抑制剂、眼眶放射治疗及手术治疗等均存在局限性。静脉注射糖皮质激素是中重度及极重度活动期TED患者的一线治疗方案，但对突眼改善效果不理想、复发率高且存在激素相关全身性副作用。针对以复视进展为特征的活动期中重度TED患者，放射治疗可作为选择，但疗效相对局限。手术治疗通常仅能在非活动期疾病控制、甲状腺功能正常且稳定状态下开展，且技术壁垒较高，对术者操作水平要求严苛。

重要突破包括针对病理生理机制的研究促进了精准靶向药物的开发，目前已明确胰岛素样生长因子-1受体等信号通路的活化在眼眶成纤维细胞激活过程中起核心作用，为生物制剂的研发提供了靶点。替妥尤单抗作为新型IGF-1受体治疗性抗体，为TED治疗带来革命性突破，标志着TED治疗已从单纯症状缓解迈入靶向治疗新纪元，实现更精准的机制缓解。该药物在TED治疗中有较广适用性，既往病例报告显示替妥尤单抗对中重度活动期患者、慢性低活动期以及伴视神经压迫的TED可能有效，为手术替代方案提供选择。对于活动期患者，尤其伴有显著突眼和生存质量低下者，及时采用替妥尤单抗可迅速改善生活质量。鉴于每位TED患者都具有独特的治疗需求，实施个体化治疗方案至关重要。

中国数据、全球视野：填补替妥尤单抗全球循证链的重要一环

Terry Smith教授

替妥尤单抗在TED治疗中表现出显著疗效，通过抑制TSHR/IGF-1R信号通路，可改善突眼、复视、视力及生活质量。数年间多项临床试验揭示其高应答率及良好耐受性。目前替妥尤单抗已在全球超过1.5万患者的临床应用中持续验证其安全性与有效性。然而，FDA强调临床试验应充分代表预期使用特定药物的所有人群，从而确保试验数据能够准确反映特定药物在不同人群中的性能表现。中国人群的临床数据可填补当前替妥尤单抗国际研究中缺乏的亚洲人群数据，为全球提供高质量的循证医学证据，支持替妥尤单抗在更多人群中的应用，为全球治疗策略提供更全面的参考，进一步推动替妥尤单抗在全球范围内的认可与推广，特别是在亚洲和新兴市场。

钱江教授

中国拥有庞大的TED患者群体，存在巨大的临床需求。在替妥尤单抗上市之前，唯一可用的药物是Tepezza（原研替妥尤单抗），但其高昂的费用（整个疗程下来大约需要200多万元）让绝大多数中国患者难以承受。因此，尽管临床需求迫切，却始终未能得到有效满足。令人欣喜的是，中国首款自主研发的IGF-1R单克隆抗体药物问世，这也是全球第二款同类药物。从此，中国患者终于有了能够负担得起的生物制剂，这无疑是中国患者的福音，也是广大医师的期盼。该药物在欧美市场已经积累了上万例患者的使用经验，治疗结果令人鼓舞：无论是对活动性炎症的控制，还是对复视和突眼的改善，都显示出良好的疗效。但在中国，尽管我们已经开始使用这款药物，但患者数量相对有限，目前相关数据仍处于空白阶段。而欧美患者的数据能否完全适用于中国患者，仍需进一步验证。因此，中国患者的使用情况对于我们最终确定临床治疗方案至关重要。

从容应对，安心用药：替妥尤单抗不良反应管理全攻略

Terry Smith教授

在II期和III期临床试验中，尽管治疗组和安慰剂组普遍存在轻度至中度副作用，但总体而言替妥尤单抗耐受性良好。纳入84例接受替妥尤单抗治疗的患者的研究结果显示，80%的患者在治疗期间出现不良事件，而安慰剂组为71%。94%的不良事件为轻至中度（1级或2级），4%的患者发生与替妥尤单抗相关或可能相关的严重不良事件。最常见的不良事件（发生率≥10%）包括肌肉痉挛、恶心、脱发、腹泻、疲劳、高血糖和听力损伤。多数不良事件可能与IGF-1R抑制的继发效应相关。自FDA批准替妥尤单抗以来，有个案报道新发溃疡性结肠炎和脑病。对于出现严重不良事件的患者，应考虑调整剂量或终止治疗。

建议对治疗期间的不良事件实施针对性管理：

(1)鼓励患者增加水分摄入和营养补充；

(2)肌肉痉挛可采用按摩、泻盐浴或补充镁/钙/钾等措施；

(3)恶心可使用止吐药控制；

(4)腹泻可通过增加补液量、调整饮食或使用非处方止泻药；

(5)针对替妥尤单抗引起的高血糖，治疗前应特别关注糖尿病高危人群，并在治疗期间监测血糖水平；

(6)针对替妥尤单抗引起的听力受损，治疗前应与患者沟通并告知相关的听力损失风险，并做基线听力测定；治疗期间，应密切监测患者的听力水平；

(7)对于炎症性肠病（IBD）加重特殊不良事件，应立即由消化科医生进行紧急评估，并考虑在评估完成前暂停治疗。

钱江教授

对于临床医师而言，一款新药确实令人期待，但同时也伴随着很大的担忧和顾虑：是否会引发严重的不良反应？如果出现这些问题，是否有有效的应对措施？近半年来，国内许多临床医师纷纷咨询替妥尤单抗的临床安全性，以及遇到不良反应时的处理策略。目前而言，我国对这款药物的使用经验还非常有限。根据欧美数据以及我国目前有限的临床数据来看，替妥尤单抗的不良反应主要包括一些胃肠道反应、女性月经紊乱、少数患者的输液反应以及肌肉痉挛等。人们最担心的药物是否会对患者的听力造成永久性损伤，尚需临床深入观察。总体而言，该药物的安全性还是比较高的。许多不良反应相对较轻，停药后大多可以恢复，并可以继续使用该药物。偶有一些不良反应，如血糖升高等，通常会请内科医师协助应对。

从经验到精准：靶向生物制剂重塑TED治疗格局

Terry Smith教授

TED相对少见，目前尚无根治性治疗方案。现有传统疗法均未作用于其发病机制；而靶向早期识别TSHR肽段、T细胞活化、B细胞刺激与存活、TSHR自身抗体生成以及TSHR激活的新型分子已取得鼓舞性试验结果。多项临床试验已验证了通过阻断促炎性细胞因子受体、淋巴细胞浸润或胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的新型靶向疗法，这些疗法在TED治疗中展现出积极前景。

钱江教授

对于TED，尤其是活动性病变，既往最经典的治疗方案通常是采用糖皮质激素进行冲击治疗。这一方案已被写入国际指南，并被公认为标准做法。然而，随着生物制剂的出现，越来越多的患者开始选择使用生物制剂治疗。随着生物制剂安全性不断提高、临床经验日益丰富，生物制剂有望逐步取代糖皮质激素在TED治疗领域的地位。特别是像替妥尤单抗这样的新型生物制剂，因其靶向性更强、长期不良反应风险较低，展现出巨大的应用前景。随着对TED发病机制的深入研究，有望研发出更多靶向精准、疗效更好且安全性更高的生物制剂。

总结

替妥尤单抗作为中国大陆首款获批治疗TED的抗IGF-1R单克隆抗体药物，其在中国的上市不仅填补了国内TED治疗领域的空白，也为全球范围内该药物的临床应用提供了重要的“中国数据”支持。随着其在中国临床应用不断积累和分享，将更充分完善其临床循证版块，推动TED治疗向更精准、更高效、更安全的方向发展。期待替妥尤单抗在更广泛的领域和人群中发挥更大的作用，造福更多患者。

专家简介

Terry J. Smith 教授

• 密歇根大学眼科与视觉科学系Frederick G.L. Huetwell荣誉教授

• 国际知名内分泌学专家

• 1983年以来获得美国国家卫生研究院(NIH)及退伍军人事务部持续资助

• 担任美国Orbit 学会委员、 国家Graves病基金会首席科学家、多家SCI期刊审稿专家

• 发表275篇同行评议论文及专著章节，获授5项研究成果专利

• 过去二十余年，其团队致力于探索甲状腺相关自身免疫疾病，特别是Graves及其眼部并发症——甲状腺相关眼病的病理机制，并开发创新疗法

钱江 教授

• 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

• 教授，医学博士，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科主任，主任医师，博士生导师，眼眶病眼肿瘤学科主任

• 美国AAO会员，美国眼整形学会会员

• 中华医学会眼科分会眼整形眼眶病学组委员

• 中国研究型医院学会眼科学专委会副主任委员

• 海峡两岸医疗卫生交流协会眼科分会视网膜母细胞瘤学组副组长

• 中国医药教育协会眼科专委会副主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会颅底外科学分会副主任委员

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