编者按：在眼科领域，青光眼一直是全球首位不可治愈性致盲眼病，其中正常眼压性青光眼（NTG）因其发病隐匿、治疗时机易错过而备受关注。哈尔滨医科大学附属第二医院原慧萍教授团队聚焦于NTG视神经损伤机制，深入探究巩膜结构和生物力学特性变化在其中的作用及干预方法，为NTG的防治带来了新的曙光。

专家简介

原慧萍 教授

• 哈尔滨医科大学附属第二医院五官医院院长，眼一科主任

• 国务院特殊津贴专家

• 中华医学会眼科学分会委员

• 中国医师协会眼科学分会常委

• 中国研究型学会眼科学分会副主任委员

• 中国女医师协会眼科学分会副主任委员

• 中华医学会专家会员

• 黑龙江省医学会眼科学分会主任委员

• 主持国家自然科学基金项目9项，获省科技进步一、二等奖5项，国家发明专利3项，副主编和参编全国统编教材6部，SCI论文45篇。

研究背景：NTG视神经损伤的未解之谜

青光眼，这一全球首位不可治愈性致盲眼病，以其视神经损伤和视野缺损为特征，给无数患者带来了视觉的阴霾。在青光眼的众多类型中，开角型青光眼（POAG）占据了约74%的比例，而其中的NTG更是因其发病隐匿，常常在患者毫无察觉中悄然侵蚀视神经。在亚洲人群中，52%-92%的开角型青光眼患者眼压处于正常范围，却仍发生青光眼表型视神经损伤，这一现象令人困惑。

NTG视神经损伤的机制复杂多样，血管因素（如缺血缺氧）、免疫和炎症因素、神经营养、机械因素等均与之相关。巩膜筛板作为视神经的支撑结构，其结构和力学特性对视神经的健康至关重要。然而，目前对于NTG中巩膜相关机制的研究仍存在空白，这正是原慧萍教授团队的研究切入点。

研究突破：OPTN E50K突变与巩膜结构的关联

原慧萍教授团队的研究基于一个关键的基因突变——OPTN E50K。这一突变被Science杂志报道为NTG的主要致病基因。原慧萍教授团队在2018年利用CRISPR-Cas9构建鼠模型（2020年，CRISPR-Cas9基因编辑技术获得诺贝尔化学奖，获奖者为Emmanuelle Charpentier与Jennifer A. Doudna），成功构建了E50K突变小鼠模型。研究证实，即使在正常眼压下，16月龄的突变鼠仍出现视网膜结构改变及视功能损伤。该模型因科学价值突出，已被收录于著名生物医学研究机构美国Jackson实验室的实验动物网并命名（C57BL/6J-Optnem1Hyua，MGI:7279070），获得国际认可。

原慧萍教授团队提出假设：OPTN E50K突变导致的NTG视神经损伤与巩膜的结构和生物力学改变密切相关。通过一系列实验，其团队发现老年突变组小鼠的巩膜厚度降低，脉络膜血流减少，巩膜筛板组织排列杂乱，细胞呈现空泡样改变。单轴拉伸实验和有限元分析进一步揭示了突变组小鼠巩膜的刚度增加，力学顺应性变差，对视神经造成更大的挤压性力，从而加重视神经损伤。

机制探索：氧化应激与纤维化途径的关键作用

研究进一步深入到细胞和分子层面。原慧萍教授团队发现，E50K突变导致氧化应激异常，HIF-1α表达上调，进而引发巩膜纤维化改变。HIF-1α异常会调节肌动蛋白细胞骨架，促进成纤维细胞转分化，使胶原蛋白过度表达，导致纤维化和细胞外基质重塑。这一过程是病理性巩膜ECM重塑的关键靶点。

体外实验中，原慧萍教授团队通过转染人胚胎眼巩膜成纤维细胞，证实了E50K突变在体内外均引起了纤维化表型增加。这一发现为NTG的发病机制提供了新的视角。

干预研究：HIF-1抑制剂的潜力

基于上述发现，原慧萍教授团队进一步探索了HIF-1抑制剂的干预效果。高效的HIF抑制剂可以调控低氧信号、抗氧化及抑制胶原沉积等机制，在多种纤维化疾病中展现出潜在治疗价值。实验中，原慧萍教授团队通过玻璃体腔注射药物，发现巩膜组织的HIF-1α被有效抑制，纤维化蛋白水平下降，巩膜厚度增加，刚度下降，力学顺应性改善。团队利用课题组与哈尔滨工业大学智能研究所高会军教授团队共同研发的“智能体双模态视觉行为监控仪” （国家发明专利ZL 2020 2 0398378.2）对小鼠视功能进行检测，发现干预后的年老突变组小鼠视功能也得到了显著提升。

结论与展望：为NTG防治开辟新路径

原慧萍教授团队的研究成果为NTG的防治提供了新的思路。研究首次分析了OPTN E50K突变对小鼠巩膜结构及其生物力学特性的影响，并找到了关键靶点HIF-1α，通过干预，成功改善了巩膜结构和力学顺应性，提升了视功能。这一研究不仅增进了对NTG视神经损伤机制的理解，更为NTG的预防和治疗提供了新的靶点和方法。这项研究开辟了新的路径，也为眼科领域的研究提供了宝贵的参考。我们期待这一研究成果能够尽快转化为临床应用，为NTG患者带来光明和希望。

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