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热点关注丨近期视网膜三期临床试验综合概况

2020-06-01 16:39:00
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目前正在进行或近期完成的临床试验有可能为老年黄斑变性（AMD）和糖尿病眼病患者提供新的治疗选择。本文概述了最近完成或正在进行的第3期试验, 内容涵盖brolucizumab（Beovu，Novartis），abicipar pegol（Allergan），faricimab（Roche）和Port Delivery System（PDS; Genentech）等药物的数据分析。

BROLUCIZUMAB：HAKK和HARRIER

已完成的HAWK和HARRIER研究是平行的随机双盲多中心3期临床试验，研究了抗VEGF药物brolucizumab在治疗湿性AMD中的有效性和安全性。HAWK和HARRIER将brolucizumab与aflibercept（Eylea，Regeneron公司）进行了比较。

研究人员从美洲、欧洲、亚洲、澳大利亚的408个站点收集了数据。入选标准要求患者至少50岁，未接受过治疗，并且确诊患有AMD的活动性脉络膜新生血管病变影响中央视野。

在HAWK中，患者以1：1：1的比例随机分配到brolucizumab 3 mg，brolucizumab 6 mg或aflibercept 2 mg组。在HARRIER中，将患者以1：1比例随机分配到brolucizumab 6 mg组和abribercept 2 mg组。

HAWK招募了1,082名患者，HARRIER为743名。主要终点是从基线到第48周，溴珠单抗组与aflibercept相比，平均BCVA变化。次要终点包括中央区视网膜厚度，视网膜液（视网膜内和/或视网膜下液）和疾病活动性。Brolucizumab达到了试验的主要终点，并在次要终点显示出优势。

在HAWK中，接受3 mg 和6 mg brolucizumab的眼睛分别视力进步6.1和6.6个字母；相比之下，接受阿柏西普治疗的眼睛为6.8个字母。在HARRIER中，接受6mg brolucizumab治疗组视力进步6.9个字母，而接受阿柏西普治疗组视力进步为7.6个字母。

在HAWK 试验中，3 mg组在给药后至第48周维持用药12周的概率为49.4％，而6 mg组中为55.6％。而在HARRIER试验的6mg组中，这一结果是55.6%。在HAWK 试验中，接受brolucizumab治疗组，最初12周内未表现出疾病活动的患者中，能维持相同剂量用药到第48周的概率在3 mg组的可能性增加至80.9％；而在HARRIER试验的6mg组中这一结果为 85.4％。

在两个试验中，各组的不良事件类似。值得注意的是，在HAWK试验中，brolucizumab 6 mg组的葡萄膜炎发生率为2.2％，虹膜炎的发生率为2.2％，而阿柏西普组分别为0.3％和0.0％；这两项的在HARRIER试验中的相应比率均低于1.0％。

FDA已经批准了brolucizumab用于治疗湿性AMD，说明书规定前3个月每剂6 mg/月（0.05 mL），然后每8-12周1剂6 mg（0.05 mL）。

Brolucizumab的加入使湿性AMD治疗药物又添一员。这将是第一次将抗VEGF的治疗方案指定为每3个月注射一次。这种药物较长的持久性可以减少患者的治疗负担。

ABICIPAR PEGOL：CEDAR，SEQUOIA和MAPLE

SEQUOIA和CEDAR

SEQUOIA和CEDAR研究是多中心随机对照3期临床试验，比较了abicipar和ranibizumab（Lucentis，Genentech）治疗湿性AMD的效果。

Abicipar利用一种创新设计的锚蛋白重复蛋白（又称DARPin技术）来降低VEGF水平。尽管当前的抗VEGF治疗基于抗体或抗体片段，但DARPin技术可模仿抗体，并且可以设计为对特定靶标具有高特异性和亲和力。这些蛋白质比抗体小，预计有更好的组织渗透性和亲和力，能在较低浓度下仍具有活性，并提高了稳定性，从而作用更持久。

CEDAR和SEQUOIA招募了1888名湿性AMD患者。研究人员将患者随机分配到以下三个组之一：abicipar负荷剂量每月一剂连续三个月后每8周服用abicipar 2 mg；abicipar负荷剂量每月一剂连续两个月后每12周服用abicipar 2 mg；以及第12周负一剂荷剂量之后每月注射ranibizumab。

该研究的主要终点是视力稳定患者的比例，定义为在第52周时减少了少于15个ETDRS字母。次要终点包括ETDRS BCVA相对于基线的平均变化，中央视网膜相对于基线的平均变化厚度，以及在第52周时进步至少15个字母的患者所占的比例。

在两项研究中，abicipar的8周组和12周组患者均达到了预先确定的主要终点标准，在所有三个治疗组中，需要紧急治疗的不良反应的发生率类似。然而，与ranibizumab治疗的患者相比，用abicipar治疗的患者发生眼内炎症的风险更高。在两个abicipar治疗组中眼内炎症的发生率相似（在abicipar组8周和12周组分别为15.1％和15.4％），在ranibizumab治疗组中为0.0％。

MAPLE

MAPLE是一项为期28周的开放标签试验，招募了123例湿性AMD患者，并评估了采用改良制造工艺生产的abicipar的安全性。在MAPLE中，眼内炎症的发生率为8.9％，低于SEQUOIA和CEDAR研究中abicipar组的发生率，但高于ranibizumab组中的ranibizumab组的发生率。abicipar的生物制剂许可申请已于9月提交给FDA。

FARICIMAB：BOULEVARD、YOSEMITE和 RHINE

Faricimab是专门用于治疗视网膜疾病的双特异性抗体，可同时与血管生成素2（Ang-2）和VEGF-A结合并使其失活。Faricimab通过靶向Ang-2和VEGF-A可以保持更长久的疗效。

BOULEVARD

BOULEVARD是一项2期多中心随机对照试验，比较了Faricimab与Ranibizumab治疗糖尿病性黄斑水肿患者的情况。从未接受过ranibizumab治疗的患者以1：1的比例随机分配至玻璃体注射6.0 mg Faricimab组、1.5 mg Faricimab组和0.3 mg Ranibizumab组。以前接受过抗VEGF药物治疗的患者，以1：1的比例随机分配至6.0 mg Faricimab组或0.3 mg Ranibizumab组。

患者连续20周每月接受一剂注射，并观察至第36周以评估耐久性。在未接受治疗的患者中，6.0 mg Faricimab，1.5 mg faricimab和0.3 mg ranibizumab组分别较基线分别平均改善了13.9、11.7和10.3 ETDRS字母。与ranibizumab组相比，faricimab组患者的平均中央亚视野厚度呈剂量依赖性降低，平均再治疗时间更长。

YOSEMITE 和RHINE

YOSEMITE和RHINE是3期随机对照试验，评估了Faricimab和abribercept联合治疗糖尿病性黄斑水肿的安全性和有效性。值得注意的是，此处的对照药物有所不同。在BOULEVARD的2期试验中，将Faricimab与ranibizumab进行了比较。

在两项研究中，将900余名患者随机分配到以下三组：每8周一次的Faricimab，每8周一次的aflibercept或根据试验方案给与患者个性化给药组。每项研究的主要终点是从基线起1年时的BCVA变化。YOSEMITE和RHINE已于去年10月完成了患者招募。

药物释放系统：LADDER 和 ARCHWAY

PDS是持续释放ranibizumab的装置。它是通过外科手术植入的，可以在门诊中重新补充药物。

LADDER

LADDER是一项2期随机对照临床试验，评估了PDS在湿性AMD患者中的疗效和安全性。患者被随机分配为3：3：3：2，接受Ranibizumab10 mg / mL，40 mg / mL，100 mg / mL填充的PDS；或每月玻璃体内注射ranibizumab0.5 mg。主要终点是首次需要重新补充PDS的时间，在100 mg / mL，40 mg / mL和10 mg / mL组中分别确定为15个月，13个月和8.7个月。100 mg / mL组与每月使用0.5mgRanibizumab组在视力和解剖学方改善的疗效相当，但总治疗次数有所减少。

ARCHWAY

ARCHWAY是一项3期随机临床试验，将PDS与玻璃体内ranibizumab注射液进行了比较。该试验随机分配患者接受PDS植入并以固定的24周间隔补充100 mg / mL Ranibizumab或每月接受Ranibizumab 0.5 mg治疗。该研究的主要终点是通过第36周和第40周的平均BCVA变化来衡量ranibizumab的效果。ARCHWAY已经完成了患者招募。

结论

自2006年ranibizumab获批以来，层出不穷的新疗法可能会让视网膜疾病治疗有所突破。随着人口的老龄化和糖尿病的增加，我们需要更持久有效的疗效，以减轻患者就医负担。期待这些研究成果早日应用到临床为我们带来曙光。

来源：

http://retinatoday.com/2019/12/phase-3-in-retina-the-trials-to-know