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前沿动态丨如何解决AMD患者对抗VEGF治疗产生的耐药性？答案在此！

2020-07-13 15:41:00
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背景导读

脉络膜新生血管（CNV）是一种侵袭性强的年龄相关性黄斑变性（AMD）疾病，是黄斑变性的主要原因，常导致老年人不可逆性失明。抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）推动了CNV的治疗，但是在所有接受治疗的患者中，有多达四分之一的患者对此治疗无反应，并且随着时间的推移反复给药，约有三分之一的缓解者对该治疗产生了耐药性。近期，由贝勒医学院（Baylor College）和休斯敦卫理公会（Houston Methodist）领导的国际研究人员小组于Communication Biology杂志发表了一项研究，该研究结果声称可以潜在地解决当前脉络膜CNV疾病治疗所面临的重大挑战。

研究人员使用他们开发的小鼠模型，发现载脂蛋白A-I结合蛋白（AIBP）与抗VEGF结合可以克服抗VEGF耐药性并有效抑制CNV。这些发现为将来降低患者的抗VEGF耐药性提供了可能。

解决对抗VEGF治疗的耐药性一直具有相当大的挑战。由于对耐药性机制的了解不足以及缺乏合适的动物模型，降低耐药性的开发策略受到了限制。该研究的通讯作者兼贝勒（Baylor）眼科学主席Sarah Campbell Blaffer指出，在临床试验中已经探索了多种联合疗法，例如针对PDGF（Fovista）或依靠血管生成素途径。但是他们都尚未发现重大突破。实际上，抗VEGF和PDGF联合进行的III期试验未能证明有改善。

解决抗VEGF治疗耐药性的新方法

Dr.Fu与Houston Methodist 的DeBakey心脏和血管中心心血管科副教授Dr.Long合作，共同撰写了这项工作。

他们的研究灵感来自先前的研究。此前研究表明巨噬细胞可能在对抗VEGF治疗耐药中发挥作用，而胆固醇在巨噬细胞中积累的增加可能促进CNV。这种胆固醇的积累也与侵袭视网膜的异常CNV的形成有关，它们造成了血管渗漏、促炎和感光细胞（光检测细胞）的迅速损伤。此外，Dr.Fu及其同事以及其他研究人员还报道了AIBP促进了内皮细胞和巨噬细胞（这是参与CNV生长的两种细胞类型）中胆固醇的去除。

AIBP帮助克服抗VEGF耐药并有效抑制CNV的可能机制分析

1.AIBP抑制视网膜和脉络膜内皮细胞的血管生成。AIBP和HDL一起通过增强胆固醇的流出来限制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管生成。

2.AIBP抑制衰老的巨噬细胞促进血管生成的能力。先前的研究表明，衰老的巨噬细胞表现出受损的胆固醇通量，导致细胞内脂质蓄积和病理性血管增生。我们的数据表明AIBP / apoA-I治疗可抑制衰老的巨噬细胞促进血管生成的能力。

3.AIBP缺乏会加速视网膜和脉络膜血管生成。已显示AIBP缺乏会明显促进发育中的视网膜CNV生成。

4.AIBP表达在激光诱导的鼠CNV和人CNV中降低。

5.在抑制8个月小鼠的CNV方面，AIBP优于抗VEGF药物。

6.AIBP / apoA-I和抗VEGF的组合克服了抗VEGF的耐药性。

7.巨噬细胞耗竭可恢复CNV对抗VEGF治疗的敏感性。抗VEGF的耐药性可能是由老年小鼠体内富含胆固醇的巨噬细胞引起的。实验表明，AIBP / apoA-I治疗可以通过靶向衰老的巨噬细胞来增强抗VEGF治疗的有效性。最简约的解释是AIBP增强了从旧巨噬细胞中去除胆固醇的能力，这抑制了它们促进病原性血管生成的能力。

研究者观点

这项研究也增加了研究人员对抗VEGF耐药性潜在机制的理解。研究人员提供了有力的证据，证明在巨噬细胞中胆固醇的积累在抗VEGF抵抗中起着核心作用。因为当靶向消耗巨噬细胞时，老年小鼠对抗VEGF治疗产生了反应。Dr.Fu及其同事提出，AIBP的有益作用可能是由于它增强了从巨噬细胞中去除胆固醇的能力和抗炎功能。

AIBP和抗VEGF的联合疗法前景可期

该发现鼓励了我们在未来的临床试验中测试AIBP和抗VEGF的联合疗法，以确定它是否可以帮助到这种疾病的患者。预计与年龄相关的黄斑变性的人数将在2020年达到1.96亿，到2040年将达到2.88亿。对于这种破坏性疾病的新型疗法人们抱有极大的兴趣。

来源：https://medicalxpress.com/news/2020-07-combating-drug-resistance-age-related-macular.html