【编者按】糖尿病性黄斑水肿（DME）和年龄相关性黄斑变性（AMD）作为一种当今社会常见的眼底疾病，一直是眼底病医生关注和研究的热点。生物标志物作为一种可测量的生物信号，有助于疾病的早期诊断、病情进展的追踪、治疗效果的评估。在2023年第二十四届中国眼底病论坛暨国际视网膜研讨会上，来自美国Doheny眼科研究所的SriniVas Sadda教授与大家分享了其在眼底疾病生物标志物方面的研究成果，令与会专家受益匪浅。

在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和DME患者中，基于OCT能够帮助医生预测疾病治疗效果的关键生物标志物有哪些呢？以下介绍仅为众多生物标志物中的一部分。

nAMD疗效相关的生物标志物

这类生物标志物可以分为两类：一类是横断面的生物标志物，也就是在患者某次随访时看到的生物标志物；另一类是纵向的生物标志物，也就是需要观察一段时间内变化的生物标志物。

Sadda教授首先介绍的生物标志物是黄斑区新生血管（MNV）的类型。众所周知，对于MNV的分类已经从原来的基于FFA的分类转变为基于OCT的分类，FFA上定义为隐匿型CNV对应的是OCT上Type l MNV，MNV病灶位于RPE下；FFA上定义为经典型CNV对应的是OCT上Type II MNV，MNV病灶位于神经上皮下；RAP对应的是Type III MNV，在起源上是来源于视网膜的新生血管。

值得强调的是，基于OCT的MNV分型对于预后的判断具有重要意义。例如，位于RPE下方的Type l MNV，当渗出得到控制后，Type l MNV可以防止黄斑萎缩的发生，如左下图右下角OCTA图像所展示，部分Type I MNV患者会出现形态类似于脉络膜毛细血管的小血管，就像新生的“脉络膜毛细血管”，可以为光感受器细胞和RPE细胞提供营养。除Type l MNV外，医生还应该注意观察是否有息肉样病灶的存在。息肉样脉络膜血管病变（PCV）患者对于单一抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗反应欠佳。目前已有基于OCT诊断PCV的专家共识，典型图片如下图所示。

正确识别Type lI MNV也非常重要。Type II MNV可表现为神经上皮下的高反射物质(SHRM)，持续存在的SHRM和较厚的SHRM与较差的视力预后相关，这就意味着对于SHRM，医生应该进行积极的治疗，尽早控制SHRM病灶。在HAWK和HARRIER研究的事后分析中发现SHRM与较差的视力预后相关，同时也首次发现，SRHM对不同的药物治疗会产生不同的治疗反应。因此，Sadda教授认为，SHRM在未来将会成为nAMD的一个重要生物标志物。

正确识别Type III MNV也很重要，因为Type III MNV通常对抗VEGF治疗反应良好。如果怀疑患者存在Type III MNV，但是抗VEGF治疗反应欠佳，通常需要重新评估判断此患者是否真的是Type III MNV。这些患者随着时间的延长，通常会发展为黄斑萎缩。因此，在诊疗过程中应该充分告知患者疾病的预后，使患者对治疗有合理的预期。有些学者认为这些患者应该采用PRN治疗方案，而非T&E治疗方案。

nAMD患者积液的部位也与治疗预后相关。积液可以出现在视网膜内 (IRF)、视网膜下(SRF)或者RPE下 (sub-RPE)。IRF与较差的视力预后相关，因此有些学者认为对于IRF应该采取积极的治疗方案。但也应该意识到，OCT上神经上皮层间的囊腔也可能是萎缩性的囊腔，这些萎缩性的囊腔对于抗VEGF治疗不会产生反应。目前关于SRF与nAMD患者抗VEGF治疗预后的关系并不完全一致。一些研究发现SRF与较少黄斑萎缩发生率相关，正如通过HARBOR研究事后分析发现的那样，基线存在SRF的患者较少发生黄斑萎缩。值得注意的是，不要误认为SRF是一个好现象，在HARBOR研究中，患者都采用抗VEGF药物控制SRF，SRF的存在表明可能存在有功能的Type I MNV；在SRF等渗出被控制的情况下，有功能的TypeIMNV可以保护感光细胞和RPE，防止黄斑萎缩的发生。sub-RPE液体是最难吸收的液体，尽管经过长期治疗，sub-RPE液体可能持续存在，sub-RPE液体等变化可能是nAMD疾病复发的早期标志。

视网膜上各个层面的液体都会对视力预后产生影响。IRF/SRF/Sub-RPE液体多的患者与液体相对少的患者相比，视力预后差，因此对于各个层面的积液都应该积极治疗，尽量维持视网膜无水肿的状态。

除外上述生物标志物，OCT上纵向的变化也非常重要。研究发现，积液量的大幅度波动与较差的视力预后相关。例如，有些nAMD患者在给予抗VEGF治疗后，积液量控制良好、没有反复发作；但有一些nAMD患者，在给予抗VEGF治疗后，积液量的波动非常大，通常这类患者的视力预后较差。

DME疗效相关的生物标志物

与nAMD相似，DME治疗预后的生物标志物也可以分为横断面性的生物标志物和纵向的生物标志物。OCT上 DME有不同的形态，弥漫性黄斑区视网膜增厚 (DRT) 被认为是DME的早期阶段，通常对治疗的反应良好。随着时间的延长，DME可以导致慢性Müller细胞损伤，OCT上可以表现为积液和囊样水肿，最终血视网膜外屏障损伤，出现神经上皮下积液 (SRF)。有研究发现，SRF与DME较差的视力预后相关。存在SRF的DME患者如果采用单一抗VEGF治疗可能效果较差；对于存在SRF的DME患者，如果能够通过治疗使SRF消退，患者的视力通常能够得到改善。有研究发现存在SRF的DME患者，对激素治疗反应良好，建议对于这类患者，激素类药物或者新的双靶点药物可以作为一线的治疗选择。

OCT B-Scan上可以看到的白色高反射物质，称为高反射灶或者高反射点。文献中对于高反射灶或高反射点的命名并不完全统一。高反射灶通常更大、反射强度与RPE接近，被认为与脂质渗出有关。高反射点与视网膜毛细血管反射不同，反射强度与神经纤维层接近，可能是活化的小胶质细胞，高反射点对单一抗VEGF治疗效果欠佳。高反射点的存在提示可能需要针对其他靶点进行治疗。有研究表明，存在高反射点的DME患者，与单一抗VEGF治疗相比，激素缓释药物的治疗反应更好。

其他的生物标志物还有内层视网膜破坏 (DRIL) 和椭圆体带（EZ）的破坏。DRIL是指内层视网膜组织分界不清，与视网膜组织缺血相关，也与视力预后较差相关。EZ的破坏意味着感光细胞完整性被破坏。DRIL和EZ的破坏与较差的基线视力相关，DRIL和EZ的破坏并不是不可逆的损害，DRIL面积的缩小和EZ完整性的改善与治疗后视力改善相关。

玻璃体视网膜界面(VMI)异常，例如黄斑前膜，会导致抗VEGF治疗效果欠佳，慢性的牵引也会导致炎症反应的发生。因此在抗VEGF治疗后，如果持续存在黄斑水肿，可能需要手术治疗玻璃体视网膜界面异常导致的黄斑水肿。

近期有日本学者研究发现，DME患者黄斑囊样水肿区域的部分囊腔存在高反射囊壁，这些患者对抗VEGF治疗效果欠佳，与视力预后差相关。

另外，像nAMD的生物标志物一样，反复发生的高反射灶或SRF与较差的视力预后相关。

OCT的生物标志物对于nAMD/DME患者的治疗意义

有些生物标志物预示着单一抗VEGF治疗可能效果欠佳，这类患者可能早期就需要更积极的治疗或者更换不同类型的治疗药物。譬如，对于nAMD患者，如果存在TypeII MNV和很厚的SHRM、大量IRF/SRF、持续性积液或大量积液反复波动，就可能需要采取更积极的治疗方案，早期更换不同类型的药物。对于DME患者，如果存在严重的黄斑囊样水肿/SRF、DRIL/EZ破坏、高反射灶、持续或复发性积液(HRD/SRF)，可能需要采取更积极的治疗方案，更换不同作用机制的治疗药物。

人工智能(AI)技术的应用意义

目前已有非常有用的AI工具可以用来定量分析不同类型(IRF、SRF、PED)的视网膜积液并追踪积液的变化，用于SHRM和RPE下积液测量的可靠工具正在开发中，部分软件工具有CE标记的功能。希望这些AI工具能够加载到家用OCT上并能够自动定量测量积液，帮助医生更加精准地随访和评估DME患者。

另外，Al的另一个可能应用意义是预测患者的治疗结局。譬如Al可以帮助预测nAMD患者抗VEGF所需的注射频次、预测治疗后的视力，准确率达70~80%。来自中国的研究发现，DME患者使用AI工具可以预测抗VEGF治疗的反应(3次抗VEGF注射后对水肿减轻情况进行评估)，敏感性达90%、特异性达85%、曲线下面积(AUROC)为0.923。通过AI工具分析发现OCT上高反射点，是预测治疗反应最重要的生物标志物，这与临床上的推测相一致。

更重要的是，医生可以使用生成式AI模型(简称GANs) 来预测抗VEGF治疗后视网膜的转归。有研究曾使用GANs技术预测3针抗VEGF治疗后的情况，下图右边的图像并不是真正的OCT图像，而是AI合成的图像，对3针抗VEGF治疗后OCT可能的图像进行了预测。结果AI预测的3针治疗后的OCT图像非常接近患眼接受3针抗VEGF治疗后实际的OCT图像。

未来医生可以开发更多的AI模型来预测某个患者使用各种抗VEGF药物会产生怎样的治疗效果，有助于医生选择对于某个特定的患者最合适的治疗药物和治疗时机，真正开启未来个体化、精准治疗的时代。

小结

针对nAMD和DME已经发现了基于结构OCT的多个生物标志物，这些生物标志物能够帮助医生预测治疗反应和预后，帮助医生筛选出那些可能对单一抗VEGF治疗反应欠佳的患者，以便调整治疗方案。AI工具能够进一步帮助医生提高疾病预后判断的预测能力，开启个体化治疗时代。

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