如何应对Vogt-小柳原田综合征早期诊断的三个关键问题?听迟玮教授一一解答

  • 2023-07-25 15:23:00
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编者按:致盲眼病是严重影响人类生存质量的三大疾病之一,而葡萄膜炎是发达国家致盲率最高(可达33%)的不可逆致盲眼病,占盲目人口的15~20%。Vogt-小柳原田综合征(VKH综合征)是我国最常见的高致盲性全葡萄膜炎类型之一,是一种由自身免疫反应引起的攻击黑色素细胞抗原的致盲眼病。目前VKH综合征的诊治面临的三大临床难题:早期诊断困难、发病机制不清、治疗靶点不明确。如何解决这三个瓶颈问题,是众多眼科学者孜孜以求的目标,也是眼科界的热点、难点话题。第九届全国眼科内镜微创外科高峰论坛会议上,中山大学中山眼科中心迟玮教授通过解答三个关键问题,介绍了VKH综合征早期分子诊断的相关进展,为VKH综合征的早期诊断提供了更多思路。

关键问题一:VKH综合征发病机制不清

VKH综合征的发病机制目前尚不清楚,因此临床上也缺乏有效治疗靶点,推测可能与自身免疫、遗传易感性、病毒感染三个因素相关。VKH综合征是全身自身免疫性疾病,外周固有免疫细胞是如何将病毒的分子模拟信号传递至全身的靶器官呢?迟教授团队对此进行相关研究发现:

首次绘制了人类外周血单核细胞图谱

迟教授团队将正常人外周血单核细胞磁珠富集后进行10X单细胞测序鉴定细胞身份,并首次对人类外周血单核细胞进行精细分群,并绘制了单核细胞单细胞转录组图谱,将以往通过流式细胞分为的三大类单核细胞,通过单细胞转录组方法精细分为了六个亚群,并根据其基因功能进行命名,其中Pro-inflammatory Mono与HLA Mono是从未报道过的新亚群。

促炎性单核细胞亚群在VKH疾病的发生和进展中起关键作用

将VKH急性期患者外周血单核细胞转录组结果与正常人进行对比,发现促炎性单核细胞亚群在VKH患者中变化最大,根据差异基因的GO分析发现,促炎性单核细胞亚群与病毒感染、IFN-I信号转导和对细胞IFN-γ反应有关;KEGG分析发现,促炎性单核细胞亚群与炎症性疾病、自身免疫性疾病和病毒引起的感染性疾病密切相关。进一步的验证发现,促炎症单核细胞亚群在VKH综合征患者中的数量显著增多。因此,促炎性单核细胞亚群可能在VKH综合征发病中发挥促进炎症、激活免疫反应的重要作用。

cGAS-STING通路在VKH发病中显著激活

在VKH综合征患者单核细胞转录组分析发现,cGAS-STING通路上的关键分子cGAS、STING、STAT1、STAT2、IRF3、IRF9和ISG15在VKH综合征患者的促炎性单核细胞中升高最显著;在其他亚群的单核细胞,包括Mega-like Mono、S100A12 Mono、HLA Mono中均有上调。说明cGAS-STING通路在单核细胞中普遍激活,提示其在VKH疾病发病机制中的重要作用。

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图1.cGAS-STING通路在VKH疾病中显著激活
研究小结:应用单细胞测序技术首次对人外周血单核细胞做精细分群,发现了新的外周血单核细胞亚群;其中促炎性单核细胞亚群在VKH疾病发展中起主要作用;cGAS-STING通路在VKH疾病中显著激活。



关键问题二:VKH综合征无早期客观分子诊断标志物

Vogt-小柳原田综合征早期诊断困难,因其发病部位深、早期症状隐匿、易于其他眼底疾病混淆、且无客观分子诊断标志物,临床上极易漏诊误诊。研究报道其早期误诊率高于80%,VKH综合征早期及时诊断规范治疗90%的患者可以治愈,但延误治疗时机导致近1/3的患者视力丧失。因此,找寻VKH综合征的早期分子标志物以提高诊断率,对保护患者视力有极大帮助。鉴于此,迟教授团队进行了相关研究发现:
一、ISG15在VKH初发的急性期患者促炎性单核细胞中特异性增高
二、ISG15的表达水平可反应患者的机体免疫状态

  • 经激素治疗后,患者在一个月时弥漫渗出性脉络膜炎缓解,但机体的免疫状态尚未恢复;

  • ISG15在激素冲击的一个月内仍保持高水平,在三个月后水平下降;

  • 发现ISG15可更准确的反应机体的免疫状态,指导药物治疗。


三、ISG15有疾病特异性,且诊断效能高
迟教授团队开展了多中心、前瞻性研究,研究结果表明,血浆ISG15含量具有疾病特异性、诊断效能高,可大幅提高诊断率至89%。
研究小结:ISG15在VKH初发急性期患者促炎性单核细胞中特异性增高;而且在Behcet病、强直性脊柱炎、特发性葡萄膜炎和中浆患者中不显著改变。因此,ISG15具有疾病特异性且诊断效能高。



关键问题三:早期无创影像诊断困难

VKH早期无创影像学表现不明显,易于其他眼底病混淆,缺乏无创眼底影像学标志物,误诊率高。针对该问题,迟教授团队应用OCTA进行了系列研究,结果如下:
一、应用OCTA观察初发VKH综合征患者急性期的微血管形态变化,可将VKH分为两种亚型(如图2、3)。

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图2.急性期VKH患者脉络膜血管形态分型Ⅰ

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图3.急性期VKH患者脉络膜血管形态分型Ⅱ
二、应用OCTA动态观察初发VKH综合征患者缓解期的微血管形态变化,可将VKH分为两种亚型(如图4、5)。

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图4.Ⅰ型VKH患者脉络膜血流在恢复期的形态

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图5.Ⅱ型VKH患者脉络膜血流在恢复期的形态
研究小结:发现了VKH综合征的早期无创眼底影像学特征,帮助疾病早期诊断。根据VKH综合征初发的急性期患者的OCTA检查:根据脉络膜血管形态特征将其分为两种亚型;结合OCT检查可以提高VKH综合征早期的无创诊断率,为疾病的随访和疗效观察提供重要无创影像学方法。



总结:

在VKH分子早期诊断方面,迟教授团队取得了多项研究成果:首次绘制了人类外周血单核细胞转录组表达图谱,并鉴定出了6个亚群,其中HLA和促炎性亚群为新发现的两个单核细胞群体;发现促炎性单核细胞亚群与VKH的发病机制密切相关,有多个自身免疫相关通路和病毒感染通路显著激活,在VKH综合征中发挥促进炎症、激活免疫反应的重要作用;cGAS-STING通路为VKH疾病进程中单核细胞激活的最关键的通路;ISG15作为VKH综合征的分子标志物,特异性高,诊断效能好;OCTA有助于VKH早期无创诊断和分型。


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迟玮 教授

中山大学中山眼科中心

教育部长江学者特聘教授、主任医师、博导

眼免疫与葡萄膜炎科主任、中山大学科研院副处长

美国Baylor医学院博士后、广东省杰出青年医学人才(第一届)、全国百优提名奖获得者

擅长眼底病和葡萄膜炎的诊断和治疗

任中国医师协会眼科医师协会葡萄膜炎学组委员

老年保健医学眼科疾病防治分会全国常务委员

广东省医师协会眼科分会眼底病学组副组长

广东省康复医学会理事、广东省康复医学会视觉康复分会副主委

以通讯/第一作者在国内发表和完成的SCI论文31篇,影响因子10分以上7篇。

主持国家自然科学基金重点项目等4项国家及省部级基金15项。

Frontiers in Ophthalmology、Frontiers Cell Dev Biol杂志编委


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条评论

  • Linda Gareth
    2015年3月6日, 下午2:51

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