【编者按】视神经炎是眼科常见的一种视神经疾病，大多病因不清。感染、中枢神经系统脱髓鞘疾病、自身免疫性疾病等都是常见的原因。在2023年美国眼科学会(AAO) 经典的William F Hoyt讲座上，来自纽约大学格罗斯曼医学院神经学系的Steven L Galetta教授分享了其在视神经炎和多发性硬化症关系方面的观点，引起业内广泛关注。

视神经炎的现代史

1872年，Charcot报道了第一例弥漫性硬化症（也被称为多发性硬化症，MS）患者存在视神经的萎缩。1884年，Nettleship报道了视神经炎(ON)的临床特点：中心暗点，在开始的2-3天先疼痛后视力下降，视神经通常正常或仅有轻微改变，4-6周后恢复正常。1890年，Uhthoff描述了在体育锻炼过程中发生视觉丧失的现象，并将其与视神经联系起来。随后，Marcus Gunn发现其瞳孔不能在光刺激下保持收缩，认为这与眼眶周围局部感染、梅毒或TB或弥散性硬化症有关，并将ON与视神经乳头水肿区分开来。

ON和MS的关系探寻史

在后面大约100年的时间里，关于ON和MS之间的关系一直存在争论。有的学者认为，只要存在ON就一定存在MS。但另一部分学者认为， ON与MS之间不存在任何关系。1988年，Rizzo和Lessell指出，只有50%的ON与MS有关，也就是说ON患者仅有50%可能发展成为MS。

1992年ON的治疗试验结果也证实ON与MS仅有50%的相关性。该试验还强调，尽管95%的受累眼可达到20/40或更好的对比敏感度，但仍有很多患者会不断诉说自己存在视力障碍。50%的患者存在部分永久性的视力丧失(对比敏感度、色觉或视野)，这在基础视力是20/50甚至更差时更是如此。

更重要的是，ON治疗试验确立了以MRI作为一个很好的预后指标。MRI存在颅脑损伤的患者在10-15年内有72%的几率会发展成MS。而那些MRI大脑正常者，仅有20%-25%的几率会发展成MS。问卷调查的研究结果也得出了同样的结论。譬如，如果一个人存在ON且MRI颅脑扫描有阳性发现，那么在接下来的10-15年里，罹患MS的几率是80%-90%。

基于MRI检查的临床孤立综合征(CIS)随访研究发现，基础状态无组织器官损害的CIS发展成为临床确诊多发性硬化(CDMS)的比例逐年增加，但较存在组织器官损害的CIS显著要低。在开始的5年里，基础状态存在组织器官损害的CIS发展成CDMS的比例不同，并在第10年该比例会发生不同的变化，但在第14年时基本一致。

这促使了2000年CHAMPS研究的出现。随着时间的延长，CDMS发生的可能性逐渐增大，风险比为0.56，干扰素治疗组较安慰剂对照组明显要低且差异具有显著性。也就是说，如果一个高风险的患者，其颅脑MRI检查阳性，有望从早期的免疫治疗中获益。该研究原计划持续3年，但在第18个月就发现越早治疗获益越大，研究也就随之终止。从那时起，ON便成为了全球的热点，其与MS的关系也随之建立。

2001年，确立了第一个基于MRI的MS诊断标准。该标准提到，如果患者存在典型的MS临床表现且在MRI有阳性发现，那么基本可以确诊MS。但该标准经过20年到目前仍存在一个问题，它并没有关注视神经的情况，也缺乏眼眶相关的影像学检查。因此，视力影响的问题依然未能解决。视力结果仅是MS临床试验评估指标的很少一部分，ON患者成为了MS治疗中被忽略的人群。MS患者的视力情况究竟是怎样的？即使视力表检查显示的视力是20/20，但患者还是会自述他们的视力“不太好”。医生如何能更好地捕捉他们的视力信息呢？

Steven L Galetta教授进行了一项研究，试图寻找最好的视力检测方法，可以将MS患者与对照组分开。结果发现，低对比度敏感度是将MS患者从对照组中区分开来的最好方法，比色觉要好、甚至比高对比敏感度更好。

于是他们又进行了一项有关MS治疗药物Natallzumab的试验，Steven L Galetta教授说服研究人员将低对比度敏感度纳入评估。结果发现，高对比敏感度检查结果显示药物没有治疗作用，但低对比敏感度检查结果却显示药物存在治疗作用。

更重要的是，20%~25%的患者在低对比敏感度检查中发现存在视力的丧失。2005年，光学相干断层扫描(OCT)问世。Steven L Galetta教授与其他教授一起进行了一个横断面研究并有了一些发现。轴突的损失程度，在退行性疾病中是非常严重的。条形图中红色代表ON组（MS ON眼），绿色代表对照组。令人惊讶的是，黄色组（MS非ON眼）患者也发生了视力的损害。首次利用OCT对MS患者的检查研究发现，有视神经炎史患者的视网膜最薄。

Costello教授在一项有关ON患者的研究中发现了视觉丧失的阈值。该研究纳入ON患者54例，74%的患者存在20%的视网膜神经纤维层(RNFL)丢失。RNFL如果厚度低于75μm就会导致视野中视功能的损害。这与在低对比敏感度研究中的发现是一致的。因此，RNFL降低至75μm处时必须进行保护干预，因为神经节细胞层(GCL)就在大约70μm处。

1974年Hoyt在发表的《多发性硬化症视网膜神经纤维的潜在萎缩》一文中，描述了MS患者视网膜RNFL存在隐性丢失。事实证明，Hoyt是正确的，他走在了那个时代的前列。

2010年的OCT研究发现，即便在没有ON的情况下，MS患者的RNFL也会随时间的推移而逐渐变薄，并发生跨突触退变，从而导致亚临床疾病的发生。也有研究显示，MS组与对照组相比，在1-2年时RNFL丢失1%以上。

良性MS是否有轴突丧失的证据和视觉障碍呢？良性MS非常罕见，“良性”意味着患者的工作生活未受到影响。Steven L Galetta教授发现，ON发病率在良性MS是典型MS患者的两倍，而且视力特异性的生活质量大大降低。在“良性”MS中，视力可能在很大程度上是隐匿性残疾的原因。医生的诊断水平很大程度上取决于医生使用的测量系统(EDSS可能非常有限)，但 RNFL在基础水平就开始变薄。

Steven L Galetta教授与Joel Schuman博士合作对视网膜灰度情况进行计算机分割，采用青光眼研究中建立的算法，对MS患者进行更大规模的神经元丢失和视网膜微观结构的检查。结果将生活质量与低对比敏感度完美地联系在了一起，神经元丢失可以反映较低的对比度和生活质量。一旦低于70μm的阈值，问题也接踵而至。

Steven L Galetta教授团队组织了一项有关通过OCT对MS中最佳眼间差异阈值的国际研究。研究纳入了1500名MS患者和500名正常对照者，并籍此明确了眼间差异情况，可以提示视神经病变的存在。研究发现，RNFL和GCIPL的最佳阈值分别为5μm和4μm。GCIPL与视功能密切相关，因此在ON病史鉴别方面更加可靠。在ON患者，GCIPL较RNFL更早发生变化。通过OCT可以发现，很大一部分的ON患者大量无症状但存在GCIPL丢失。无急性ON史的患者RNFL中，18%的患者眼间差异大于或等于5μm。

Rachel教授对6万名多名MS患者进行了一项重要的调查研究，从中可以筛选出1300名有ON且存在MRI高风险的患者。发现一大部分人进行了治疗，还有一大部分人未进行治疗。平均随访5.2年，发现在10-15年的时间里，没有得到治疗的人更容易发生视觉和身体的残疾，在不治疗时ON进展的可能性更大，强调了早期治疗的重要性。

在基于OCT测量基础上，机器学习在识别MS和视神经病变中的作用如何呢？Rachel教授借助人工智能或机械学习，输入所有的视觉参数(包括RNFL、单眼对比视力、高对比敏感度字母视力等)，探寻MS的预测指标。计算机得出GCIPL眼间差异非常重要的结论，结果是低对比敏感度字母视力和神经节细胞平均数的4倍。机器学习还可以区分脱髓鞘疾病的表型。因此，机器学习和人工智能将成为非常重要的工具。

一项前瞻性、多中心国际(IMSVISUAL)研究为眼间稳定性提供了纵向数据。研究对象为MS患者(有或没有ON的临床病史)和健康对照，中位随访期为9个月。
结构合理的临床和MRI标准十分重要。如果将ON作为McDonald诊断标准中第5个病变部位，可以提高MS诊断标准的准确性。ON是否应成为MS的McDonald诊断标准中的第5个病变部位呢？通过VEP、OCT、眼眶MRI或ON的临床定义得出的新CIS数据表明，答案是肯定的。5个部位中有2个阳性就可能成为MS的新标准。因此，更多脑MRI异常的ON患者应及早进行MS的治疗。

小结

Steven L Galetta教授最后总结道，纵观历史，ON一直是MS的一个基本特征，且在25%的患者中是第一个临床表现。基于MRI技术，因为没有视神经的影像，其他病变部位的意义被优先考虑，视神经则是最后被考虑的因素，然而MS在部位受累方面并不是按此顺序的。敏感性和特异性是基于人群的指标，并不能告诉医生很多关于个体患者的信息。机器学习和人工智能将真正实现个性化医疗，允许对单一患者进行诊断概率的评分，未来有望为ON伴MS患者的早期诊断提供更多帮助。

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