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李筱荣教授：解读早产儿视网膜病变治疗进展

2024-04-24 17:14:00
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编者按：早产儿视网膜病变（ROP）是发生在早产儿的视网膜增殖性疾病，可对患儿造成不可逆的严重视力损害。鉴于早期筛查有助于预防ROP的发生与进展，该病也被世界卫生组织归类为新生儿可避免盲的防治目标。第39届亚太眼科学会年会（APAO 2024）上，天津医科大学眼科医院李筱荣教授进行了题为“Anti-VEGF Treatment in Retinopathy of Prematurity”的演讲，就ROP的诊疗分享了自己的经验与看法。

如何早期发现与治疗ROP？

ROP是低出生体重早产儿视网膜发育过程中发生的异常，是早产儿视力受损的重要病因之一，现已成为全球儿童视力低下的第二大原因。ROP的危险因素众多，遗传因素在ROP的发病和进展中起着至关重要的作用，而围产期炎症被认为是ROP的重要危险因素。具体而言，低出生体重、氧疗、维生素E及谷胱甘肽等抗氧化剂相对缺乏、产妇贫血、多胎、胎龄<32周都有可能导致ROP的发生，也有研究提出高加索人种、呼吸窘迫综合征等疾病也是ROP的危险因素。对于早产儿的ROP早期筛查尤为重要。应对出生体重<2000g的低出生体重儿、胎龄<于32周的早产儿进行筛查并随访直至其周边视网膜血管化完全。初次检查应在出生后4~6周或校正胎龄31~32周开始。

ROP的治疗手段也在不断发展。在20世纪80年代时，主要的治疗方式是ROP发生视网膜脱离后的玻璃体切除术。而在1988年，研究报道了针对ROP的冷冻疗法，也即CRYO-ROP试验。随后，ROP激光治疗研究小组（the Laser ROP Study Group）指出激光治疗与冷冻疗法相比同样有效。2011年，BEAT-ROP研究成果表明玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物能有效治疗ROP。而在2017年，RAINBOW研究首次在全球范围内对抗VEGF药物治疗和激光治疗进行了系统性的比较。

图1.ROP左眼和右眼分区的边界示意图

2022年，中国眼底病杂志发布了由中华医学会儿科分会眼科学组制定的我国ROP治疗专家共识。其中，对于Ⅰ区、后Ⅱ区以及进展期ROP，抗VEGF药物是首选治疗手段。而对于Ⅱ区非后部ROP，激光治疗仍是治疗的金标准。对于部分患儿因角膜水肿、晶状体混浊、玻璃体出血出现屈光介质不清、瞳孔散大困难，以及全身状况不佳、不能耐受长时间激光手术治疗的情况，局部注射抗VEGF药物仍然是一线治疗。

李筱荣教授所在的天津医科大学眼科医院成立了ROP筛查小组，并设立了新生儿眼病筛查门诊。筛查团队曾到天津市儿童医院新生儿科、新生儿科ICU（NICU）及天津市妇产科中心进行ROP筛查，并已对筛查、诊断出的7000多名早产儿进行了激光治疗和抗VEGF药物注射治疗。该团队还与儿童医院就治疗Ⅳ期和Ⅴ期ROP的手术治疗建立合作。

案例分享：抗VEGF药物成功治疗ROP患儿

李筱荣教授分享了一例ROP典型病例：

该男性患儿出生胎龄28周、体重860g，校正胎龄36周，诊断为Ⅱ区ROPⅡ期合并附加病变（plus病变，定义为后极部（Ⅰ区内开始）的视网膜静脉扩张、动脉变形纡曲，甚至包括虹膜新生血管引起的瞳孔对光反射迟钝和玻璃体混浊）。患儿接受了玻璃体腔注射抗VEGF药物注射治疗，治疗后1个月患儿复查结果显示plus病变消退，嵴样病变逐渐扁平、消失；治疗后2个月时患儿复查结果可见嵴样病变扁平化、视网膜血管跨过嵴样病变。上述结果表明，抗VEGF药物注射治疗对该患儿有效。

图2.ROP患儿接受玻璃体腔抗VEGF药物注射治疗前后眼底表现。左图：患儿治疗前眼底照片；中图：治疗后1个月眼底照片；右图：治疗后2个月眼底照片。细箭头：plus病变；粗箭头：嵴样病变。

小核酸药物miR-X治疗ROP的潜力

近年来的临床研究结果提示，玻璃体腔内注射抗VEGF单克隆抗体增加了早产儿严重神经发育障碍的风险，可能使患儿视网膜更薄。因此，对于新药的开发显得尤为紧迫。小核酸药物往往具有多个作用靶点，潜在的小核酸药物能为ROP患儿提供更加全面而温和的治疗。

李筱荣教授团队分析临床患儿样本中差异表达的核酸，从中筛选出了小干扰RNA-X（miR-X），综合使用氧诱导视网膜病变（OIR）模型和脉络膜新生血管（CNV）模型验证了miR-X的作用，并进一步将miR-X这一小核酸药物与目前临床一线用药进行疗效、安全性的多方面比较。

结果表明，miR-X与目前市面上的抗VEGF制剂的抑制新生血管形成能力相当；此外，miR-X还能促进正常血管发育，并抑制炎症反应及视网膜纤维化，从而发挥视网膜神经保护的作用。miR-X的预期有效作用时间要长于当前抗VEGF制剂（约1个月）。而在副作用方面，miR-X比当前抗VEGF制剂更不易造成视网膜萎缩、心脑血管并发症、代谢异常、婴幼儿发育异常等状况，表现出的安全性更高。