编者按:遗传性视网膜疾病是临床上最常见且危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要包括各种类型的视网膜色素变性、Leber先天性黑矇、先天性静止性夜盲、卵黄样黄斑营养不良、Stargardt病等。遗传学技术的广泛应用为遗传性视网膜疾病的基因研究提供了有效手段，在基因治疗领域也已取得一系列突破性进展。在ARVO 2024会上，遗传性视网膜疾病基因治疗领域的研究成果备受与会学者关注，为罹患该类疾病的患者带来了治疗曙光。
HORA-PDE6B治疗视网膜色素变性的安全性和有效性评估
视网膜色素变性（RP）是一种遗传性疾病，经过数十年不可逆转的发展，最终可导致失明。RP的一种形式与磷酸二酯酶6β基因（PDE6B）的常染色体隐性突变有关，HORA-PDE6B是一种针对具有PDE6B突变的RP患者的基因治疗，目前尚在研究阶段，其采用携带人PDE6B cDNA的腺相关病毒血清型5（AAV2/5）载体，由靶向杆状光感受器的光感受体特异性人视紫红质激酶启动子控制。HORA-PDE6B的I/II期研究目前正在进行中，该研究旨在评估HORA-PDE6B治疗RP的安全性、有效性和免疫反应谱。Jean-Baptiste Ducloyer教授介绍了研究纳入的前17名成年患者在12个月随访（FU）后的中期分析结果。
该研究受试眼的治疗方式为视网膜下注射HORA-PDE6B，另一只眼作为对照。研究者对患者进行为期五年的观察，测试两种剂量水平：每只眼3.4 x 1011 vg和6.4 x 1011 vg。安全性通过不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）进行评估，疗效指标包括视野（VF）、视觉敏锐度（VA）、刺激测试（FFST）、显微测量、活动度测试和相干光断层扫描（OCT）的椭球区（EZ）。
结果显示，低剂量组7例，高剂量组10例，两种剂量都具有良好的耐受性，有2例SAE与HORA-PDE6有关（1例VA降低，1例脉络膜视网膜炎）。注射量从800μl减少到400μl，以降低接受800μl治疗的4名患者中的2名患者的视网膜脱离风险。对5名病情较轻、接受较高剂量治疗的患者进行初步疗效分析，治疗呈现有利趋势，但潜在的治疗效果需要通过未来24个月的数据来确认。对于研究的大多数参数，未经HORA-PDE6B治疗的眼在疾病的自然过程中均呈现下降趋势，而接受HORA-PDE6B治疗的眼在大多数测试（VA、VF、显微测量、活动度测试和EZ水平线）中均表现稳定。蓝光FFST改善，提示杆状光感受器转导级联再激活。
研究结论：在12个月的研究期内，HORA-PDE6B显示出了良好的安全性和潜在的疗效，提示HORA-PDE6B在治疗PDE6B突变的RP方面很有前景。
讲题：12-Month Safety and Efficacy Evaluation of HORA-PDE6B, a Gene Therapy Targeting Patients with Retinitis Pigmentosa Due to Biallelic PDE6B Gene Mutation.
第一作者：Jean-Baptiste Ducloyer
共同作者：Guylene Le Meur, Pierre Lebranchu, Fanny BILLAUD, Lise Giraud, Sandrine Meunier, Nicole Brument, Patricia Françon, catherine MATHIS, Serge Fitoussi, Michel Weber
不同剂量的MCO-010光遗传疗法治疗RP的效果评估
MCO-010是一种基因突变不可知的光遗传学疗法，通过玻璃体腔注射给药的AAV2递送多特征视蛋白（MCO）基因，转导双极细胞以表达光敏视蛋白，恢复永久性光感受器丧失患者的视网膜的感光性。正在进行的2b/3期RESTORE临床试验对晚期RP患者进行了评估，Allen Ho教授团队对研究52周的纵向数据进行了分析，以评估单次给药2种不同剂量的MCO-010的疗效。
研究纳入的受试者的RP临床诊断为晚期，研究眼的基线视力低于1.9 logMAR，另一只眼的基线视力不高于1.6 logMAR。受试者在研究第0天接受单剂量0.9E11 gc/眼（低剂量；n=9）或1.2E11 gc/眼（高剂量；n=9）MCO-010或安慰剂（n=9）。直到第52周，通过最佳矫正视力（BCVA）系统地评估患者的视力。研究者使用混合效应模型对数据进行分析，将低剂量或高剂量MCO-010治疗的个体与安慰剂组进行比较。
结果显示，MCO-010患者的平均基线BCVA评分分别为2.207±0.105和2.250±0.00 logMAR（低剂量和高剂量），安慰剂组患者的平均基线BCVA评分为2.172±0.1342 logMAR。第16、24、36和52周报告了BCVA结果，与安慰剂组相比，低剂量MCO-010患者的平均改善分别为0.171、0.207、0.438和0.337 logMAR（P值分别为0.2242、0.1424、0.0021和0.0164）。高剂量MCO-010患者的平均改善分别为0.077、0.220、0.228和0.301 logMAR（与安慰剂组相比；P值分别为0.6016、0.1277、0.1091和0.0355）。MCO-010耐受性良好，第52周未观察到严重的不良反应。
研究结论：RESTORE数据显示，在两个剂量组中，MCO-010治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，BCVA有所改善，其中第36周报告的视力有统计学意义的改善，并在52周的研究中保持不变。
讲题：Longitudinal BCVA analysis of low- or high-dose MCO-010 mutation agnostic optogenetic therapy for retinitis pigmentosa: 12-month results from a Phase 2b/3 randomized, sham-controlled, patient- and assessor-masked clinical trial (RESTORE)
作者：Allen Ho
视网膜下AGTC-501治疗X连锁视网膜色素变性的初步研究结果
X连锁视网膜色素变性（XLRP）是一种遗传性视网膜疾病，由视网膜色素变性GTP酶调节基因RPGR的突变所引起，患者会出现夜盲症和视力下降，由外围向中心视力发展。AGTC-501是一种正在研究中的XLRP的治疗方法，Horizon是一项针对接受视网膜下AGTC-501治疗的XLRP患者的1/2期开放标签剂量递增研究。Horizon研究结果显示，在测量视觉敏感性的测试中，从基线到第12个月，10只接受治疗的眼的特定子集显示出改善。另一方面，未经治疗的眼显示出视觉敏感性下降。比较接受AGTC-501治疗的眼和未接受治疗的眼，二者在第12个月的视觉敏感性存在差异。
研究结论：AGTC-501治疗XLRP未出现严重副作用，出现的并发症的严重程度都很轻，目前这项研究仍在进行中。
讲题：Subretinal gene therapy AGTC-501 for X-linked retinitis pigmentosa in the Phase 1/2 Horizon study: Post-hoc analysis of microperimetry results in the high dose groups
第一作者：David G. Birch
共同作者：Andreas K. Lauer, Paul Yang, Robert Sisk, Rajiv Anand, Darin Curtiss, Amy Christenson, Nadia K. Waheed
视网膜下基因治疗可改善Bothnia视网膜营养不良患者的视功能和解剖结构
Nalini Rangaswamy教授团队开展研究评估了视网膜下注射AAV8-RLBP1治疗Bothnia视网膜营养不良患者的安全性和有效性。在这项开放标签、剂量递增的1/2期临床试验中，12名患者接受了视网膜下AAV8-RLBP1注射治疗。除了眼部和全身安全性评估以外，疗效评估还包括暗适应（DA）动力学以及其他光适应和暗适应视觉功能的测量。由于患者的暗适应延迟，因此选择DA动力学作为主要疗效终点，并使用在同一患者群体中进行的5年自然史研究制定的方案，用短波长刺激进行评估。在夜间暗适应之后，在6小时内评估对全视野刺激的恢复。对于DA恢复，应答者被定义为在至少两次连续随访时，其敏感性低于其预处理变异性范围。
结果显示，在多个患者中，短波长刺激（450nm）的DA恢复的主要终点改善超过了预定义的变异性，漂白后1小时有8个应答者，2小时有11个应答者，3小时有9个应答者；对于长波长刺激（632nm），漂白后1小时有4个应答者、2小时有9个应答者，3小时有9个应答者。此外，在三名基线时出现点状反照（“白色圆点”）的患者中，这些点状反照的患病率迅速降低，仅与治疗眼DA参数的改善相关。在接受更高剂量治疗的患者中，在2~4年的随访中观察到眼内炎症和局部色素过度沉着，并伴有视网膜色素上皮的继发性萎缩，这种炎症对糖皮质激素有反应。
研究结论：视网膜下给予AAV8-RLBP1在Bothnia视网膜营养不良患者中总体安全且耐受性良好。AAV8-RLBP1治疗组显示，患者的暗适应动力学和解剖表型得到了长期改善，这种改善也反映在患者报告的日常生活活动中的功能获益上。
讲题：Sub-retinal gene therapy improves function and structure in patients with Bothnia Dystrophy
第一作者：Nalini Rangaswamy
共同作者：Karen Holopigian, Christine Watters, Anders P. Kvanta, Sofie Westman, Kalliopi Stasi, Helder Andre, Melissa Liew
总结
遗传性视网膜疾病是造成患者不可逆视力丧失或失明的重要原因，其预后差，临床缺乏有效的干预手段。基因治疗为遗传性视网膜疾病的治疗创造了新的可能，随着该领域研究的深入，越来越多的基因疗法在各种遗传性视网膜疾病的治疗中崭露头角，为患者带来了光明希望，相信基因治疗未来会给眼科医师和遗传性视网膜疾病患者带来更多惊喜。
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
2 comments
京公网安备 11010502033360号
条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.