编者按：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者主要的眼部并发症，而在DR的进展中，糖尿病黄斑水肿（DME）是患者视力下降的主要原因。Müller细胞是哺乳动物视网膜中主要的神经胶质细胞之一，在维持内环境稳态和神经元结构完整性、稳定性以及信号转导等方面具有重要作用。人类视网膜中的Müller细胞是直接参与DME发病过程的关键结构之一。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会第十二届PCV论坛暨黄斑病年会上，山东大学齐鲁医院的王红教授基于研究数据和自身丰富的临床经验，就“DME中Müller细胞的作用”这一话题进行了详细阐述，为眼科医师更好地治疗DME拓宽了诊疗思路。

DME积液平稳控制的重要性

2018年以后，眼科医师越来越关注DME积液的吸收，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在DME积液吸收中大显身手，如何尽早、尽量、稳定地将DME积液控制在可控范围内，是眼科医师一直关注的重要课题。

■ 尽早消除积液可快速改善患者的视力：

Protocol T事后分析显示[1]，中心凹1mm的视网膜内液（IRF）每降低10nl，最佳矫正视力（BCVA）平均提高0.15个字母数；中心凹1mm的视网膜下液（SRF）每降低10nl，BCVA平均提高0.34个字母数（图1）；

图1. 中心凹1mm内积液每减少10nl，BCVA的变化情况

■ 尽早消除积液有利于恢复椭圆体带（IS/OS）的完整性：

一项回顾性研究显示[2]，DME消退后，DME持续时间较短的患者更有可能拥有完整（恢复）的IS/OS（图2）；

图2. IS/OS始终破坏组，DME持续时间更长

■ 尽量消除积液，可改善患者的视力预后：

一项真实世界研究显示[3]，积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母（图3）；

图3. 积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母

■ 黄斑中心凹厚度（CST）平稳，控制患者2年视力获益高2.35个字母：

Protocol V事后分析显示[4]，CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差（图4）。

图4. CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差

尽管眼科医师已经非常重视DME积液的吸收，但是真实世界临床研究发现，仍有相当一部分患者存在治疗不足的情况，抗VEGF单药无法完全解决水肿问题。在水肿消退不彻底、残余水肿持续存在的情况下，患者的外层视网膜会遭到严重破坏，进而导致患者的视力出现不可逆性损伤。由此也引发一个思考，除了血-视网膜屏障破坏、血管内皮细胞紧密连接破坏以外，可能还有其他因素参与DME积液形成，造成水肿波动。

Müller细胞受损与DME积液

DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液（图5），分为IRF和SRF。IRF除了与血-视网膜屏障有直接关系以外，与Müller细胞的引流功能也存在密切联系，Müller细胞的引流功能出现障碍后就会导致积液出现，因此眼科医师对于IRF的关注度提升之后，也会引入对Müller细胞的关注。IRF除了会造成视力下降，造成光传输衍射或受阻，还会造成神经感觉层光传输障碍，并造成双极细胞或光感受器细胞的轴突出现拉伸变化，阻止光感受器向神经节细胞的信号传递。1999年，DME被分型为海绵状弥漫性视网膜增厚（DRT/SDRT）、黄斑囊样水肿（CME）和浆液性视网膜脱离（SRD）。CME中包含许多与Müller细胞相关的生物标志物，例如DRIL、桥状连接、视网膜囊内高反射物质（ICHRM）等。

图5. DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液

王红教授随即分享了一位长达9年应用抗VEGF治疗的DME患者的治疗过程（图6、图7），该患者于2015年~2024年持续治疗，总计给予抗VEGF治疗34针（雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普）。在治疗过程中，IRF起起伏伏，不停复发，但是随着规范治疗进程的推进，患者的水肿囊腔慢慢消退，并呈现出不同的表现，除了形态、直径大小有变化以外，水肿囊腔内容物有清亮液体、高反射物质和高反射点（图8），这种情况与Müller细胞密切相关。

图6. 患者基本情况

图7. 患者初诊时眼底检查

图8. 患者不同时期水肿囊腔的不同表现

1851年，德国解剖学家Heinrich Müller在视网膜上发现了一种新的大胶质细胞——Müller细胞。每个Müller细胞与一个视锥细胞、大约十个视杆细胞以及几个视网膜内神经元相连，这些神经元被称为视网膜神经元的柱状微孔，是视觉“前向信息处理”所需的最小功能单元。Müller细胞的主要功能是调节细胞膜内外离子和水的平衡、调节代谢、恢复神经递质和抗氧化。在无明显血管造影血管渗漏的情况下，Müller细胞肿胀也会导致CME的发展。非人类灵长类动物黄斑组织学切片可见，当IRF和SRF存在时，会直接造成Müller细胞的形态发生异常。

胶质反应性是DR的早期特征。高血糖早期，三种神经胶质细胞的反应性表现为Müller细胞增生、星形胶质细胞密度降低和小胶质细胞活化。胶质反应性变化早于血-视网膜屏障的破坏，高血糖刺激会造成Müller细胞的细胞膜中钠钾ATP酶异常，以及VEGF和Kir4.1表达异常，最终造成细胞内水肿（图9）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种常见于星形胶质细胞中的蛋白质，Müller细胞中GFAP的表达被认为是视网膜损伤的标志物。在糖尿病大鼠动物模型中[5]，可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加（图10）。

图9. Müller细胞中VEGF和Kir4.1表达异常的发生机制

图10. 糖尿病大鼠动物模型可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加

临床中也有很多和Müller细胞相关的生物标志物：

■ DRIL：

其与Müller细胞和GFAP水平的降低存在相关性。研究可见，基线时存在大片DRIL，是累及中心凹的DME（CI-DME）视力下降的预测因子（图11）。当DRIL出现面积和直径增加时，往往提示患者的Müller细胞已经出现严重的损害，患者抗VEGF治疗的视力预后较差[6-7]；

图11. DRIL是CI-DME视力的预测因子

■ Müller细胞锥：

Müller细胞锥是Gass提出的概念，认为黄斑中心凹存在2种类型的Müller细胞：中心凹的Müller细胞、“Z型”的位于中心凹壁的Müller细胞，中心凹的Müller细胞也称Müller细胞锥。三位DME患者的OCT图像可见（图12），左图中心凹Müller细胞锥完整 （黄色星号）；中图严重DME患者的旁中心凹Z型结构变垂直，难以分辨Henle’s 纤维层和外核层；右图中心凹Müller细胞锥完全破坏（红色箭头）。Müller细胞锥的存在往往提示患者Müller细胞的功能尚可，当Müller细胞锥严重损坏以后，会影响Müller细胞的液体吸收功能以及外丛状层中光感受器的突触形成能力，导致抗VEGF治疗后较差的视力及CST应答；

图12. 三位DME患者中心凹Müller细胞锥图像

■ ICHRM：

ICHRM是DME患者OCT上视网膜内囊腔存在的高反射物质团（图13），且区隔于高反射点或硬性渗出，一般在DME发生7个月后出现，是DME眼OCT的另一项发现，有可能成为一种预测DME预后的新生物标志物，存在ICHRM预示视力结局不佳[8]。在DME患者眼OCT上ICHRM非常多的情况下，可以考虑在基线时联合激素治疗。

图13. ICHRM的OCT特征

小结：王红教授最后总结道，DME的实质为黄斑积液，积液存在会影响视网膜组织/结构，导致视力损伤。持久、平稳控制积液可带来更大视力获益，积液完全消退，视力预后更佳。胶质细胞和炎症因子在DME的发生发展中发挥了重要作用，眼科医师关注Müller细胞和胶质反应性，有助于平稳控制DME，希望未来有更多数据支持Müller细胞的相关研究。

参考文献

[1]Roberts PK, et al. JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):945-953.

[2]Muftuoglu IK, et al. Eur J Ophthalmol. 2017 Aug 30;27(5):585-590.

[3]Penaud B, et al. J Fr Ophtalmol. 2017;40:839-843. 

[4]Starr MR, et al. Am J Ophthalmol. 2021 Dec;232:90-97.

[5]Mat Nor MN, et al. J Anat. 2023;243(4):697-705.

[6]Sun JK,et al. JAMA Ophthalmol. 2014 Nov;132(11):1309-16. 

[7]Sun JK, et al. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2560-70. 

[8]Venkatesh R et al. Intracystic hyperreflective material in centre-involving diabetic macular oedema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Sep;259(9):2533-2544. 

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