国际眼科时讯

科学前沿丨一条小鱼能抓住治愈失明的关键吗？

2021-03-03 15:12:00
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斑马鱼虽小

但在实验室里

可称之为模型之鲸！

请你试着想象一下：一位患者因为眼部疾病损伤了视网膜细胞，从而面临失明。这时，在医生的帮助下，他们生长出一些新的视网膜细胞，居然就恢复了视力。

虽然目前科学还无法实现这个圆满的结局，但研究人员正在一条不起眼的斑马鱼的帮助下向着这个方向努力。当斑马鱼损失视网膜细胞后会长出新的视网膜细胞，这一发现使科学家尝试利用斑马鱼的先天再生能力治疗人类疾病。这就是为什么在美国国立眼科研究所1200个研究项目中，有近80个是关于斑马鱼的。

斑马鱼是如何帮助我们治疗眼部疾病或修复损伤呢？

视网膜是眼睛后部的一层感光组织结构。多数学者认为视网膜是大脑的一部分。与中枢神经系统的其他神经元一样，成年人的视网膜神经元通常不会再生。视网膜神经元的丢失通常会导致不可逆转的视力丧失。

然而，斑马鱼，就像蝾螈、青蛙和一种称为美西螈的奇怪鱼样蝾螈一样，身体各个部位都可以再生——不仅是视网膜神经元，还包括心脏、鳍、胰腺、大脑、脊髓和肾脏。

斑马鱼具有多种特性，使其成为研究组织再生的优质模型：它们能够一次繁殖数百个后代、非常便宜，维持和表达70%的人类基因。与在子宫中发育的小鼠不同，斑马鱼可在体外发育，科学家可以很容易地观察到它们。它们的皮肤在发育过程中几乎是透明的，使研究人员能够观察它们的内脏。

很久以前科学家们就知道，当斑马鱼视网膜受损时，神经元支持细胞Müller胶质细胞开始分裂，形成神经元前体细胞，进而代替视网膜神经元。近年来，研究人员一直试图解开引发这一过程的生物因素。在过去三年中，由NEI资助的若干研究项目详细介绍了这项工作的进展情况。

在研究斑马鱼时，Vanderbilt大学的, James Patton 和他的同事们发现，当神经递质GABA水平降低时，神经干细胞会被激活

（https://www.nei.nih.gov/about/news-and-events/news/nih-funded-study-helps-explain-how-zebrafish-recover-blinding-injuries）。这些细胞随后迁移到受损的视网膜，并发育（分化）成修复所需的任何细胞类型。Patton的发现有助于寻找刺激斑马鱼再生的线索。

Johns Hopkins大学的Jeff Mumm报告说，斑马鱼视网膜中称为小胶质细胞的免疫细胞是Müller 胶质细胞损伤后启动再生所必需的

（https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/immune_system_found_to_control_eye_tissue_renewal_in_zebrafish）。Jeff Mumm发现，在选择性地用酶敲除小胶质细胞后，Müller 胶质细胞经过三天的恢复后几乎没有再生活性，而对照组斑马鱼的再生率约为75%。然而，当在视网膜细胞丢失开始后一天应用免疫抑制剂抑制小胶质细胞反应性时，视网膜神经元替换的速度加快。这一观察表明，小胶质细胞在损伤/再生的不同阶段起着不同的作用。

Jeff Mumm, Johns Hopkins, 以及合作者用荧光标记斑马鱼幼鱼的免疫细胞，以跟踪视网膜变性模型中免疫系统的活性。

这些在斑马鱼中的发现促使华盛顿大学的Tom Reh 发现释放小鼠视网膜细胞的再生潜能

（https://www.nei.nih.gov/about/news-and-events/news/researchers-unlock-regenerative-potential-cells-mouse-retina）。在新生小鼠中，基因调控因子ASCL1可以引导Müller胶质细胞成为视网膜神经元。当老鼠成年后，这个基因就会休眠。通过人工表达成年小鼠Müller胶质细胞的ASCL1基因，Reh的团队重新启动了该基因程序，首次表明成年小鼠中的Müller胶质细胞在受伤后会产生新的功能神经元。报告称，这些神经元具有基因表达模式、形态学、电生理学和表观遗传程序，看起来像中间神经元而不是胶质细胞，并与现有的视网膜回路相连并能对光做出反应。

第二大挑战：探索斑马鱼的替代神经元

如何与大脑视觉中枢相连？

再生视觉系统的第二个主要挑战是明确斑马鱼的替代神经元是如何与大脑视觉中枢相连的。光敏光感受器连接视网膜神经节细胞(RGCs)。被称为轴突的RGC细胞纤维在视神经内集结，并从那里离开眼睛并分布在大脑各处。

Beth Harvey，宾夕法尼亚大学的博士后研究员，与 Michael Granato合作，开发了一种研究这一过程的模型

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220164/）。她使用的是仔鱼期后期的斑马鱼，应用共聚焦显微镜的观察到RGC轴突在受伤后定位到对应的脑组织。有趣的是，她发现当视神经只被部分切断时，轴突更有可能支配适当的目标让轴突再生。

斑马鱼头部，视神经、眼睛和大脑。

为了加快研究进展，NEI资助了一个科学家联盟，研究影响视网膜内以及眼与脑之间功能连接恢复的生物因素。这个联盟内的项目使用各种模型来评估数百个基因在再生中的作用，以及修改其活性的化合物。美国国立眼科研究所与圣犹大儿童医院的Michael Dyer合作，将联盟数据上传到一个在线数据库，以帮助今后的研究。期待在一条小鱼身上，能发掘出治愈人类致盲眼病的有效策略！

来源：

https://www.nei.nih.gov/about/news-and-events/news/could-tiny-fish-hold-key-curing-blindness