编者按：自从2014年被批准用于治疗晚期黑色素瘤以来，帕博利珠单抗的应用范围已经扩大到多种癌症。2022年3月，帕博利珠单抗被批准作为微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)子宫内膜癌的单一免疫治疗药物，适用于原发性系统治疗后的疾病进展。错配修复缺陷肿瘤具有高突变率，并发展出躲避先天免疫系统的机制。其中一种机制是通过表达程序性死亡配体（PD-L1），当它与T细胞上的PD-1受体相遇时，会使T细胞失活。帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻止其与肿瘤细胞上的PD-L1配体相互作用，从而防止先天免疫系统被灭活。然而，由于作用机制的性质，免疫介导的反应可能影响任何器官系统，并且可以在开始或停止治疗后的任何时间发生。最常见的免疫介导毒性包括甲状腺炎、肺炎、结肠炎和皮肤病反应。Brandon I. Ing教授在ScienceDirect杂志上报告了一位MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者，接受原发性化疗后开始使用帕博利珠单抗，发生免疫介导的后巩膜炎。这一案例提醒人们，帕博利珠单抗相关的免疫介导反应需要被充分认识到，并在临床实践中密切监测。
病例基本情况
一名63岁的女性患者，既往有高血压、2型糖尿病、高脂血症和III级肥胖症，于2022年4月被诊断为临床FIGO IIIB期子宫腺癌。该患者接受了新辅助化疗，包括三个周期的紫杉醇+卡铂治疗，随后又接受了新的三个周期的治疗，并显示部分缓解。随后的PET-CT和MRI检查显示肿瘤缩小，但仍存在左侧直肠阴道隔的结节。考虑到患者长期受到疾病困扰以及MSI的状态，决定实施单药免疫疗法，使用帕博利珠单抗进行治疗。在接受了四个周期（12周）治疗后，她并未出现任何不良反应。随后的MRI结果显示，子宫颈的残留肿块保持稳定，盆腔内并未发现转移迹象，同时淋巴结也未受波及。因此，决定继续接受另外12周的免疫治疗。
后巩膜炎首次出现
在接受第六个周期帕博利珠单抗治疗后一周，患者主诉双眼视力模糊，无法驾驶机动车。考虑可能是免疫治疗的副作用，患者被转诊至眼底病专家。经过详细的视网膜检查，发现患者双眼后巩膜明显增厚，导致脉络膜皱褶和视网膜变形，这与免疫介导的后巩膜炎症状相符。医师立即停止使用帕博利珠单抗，患者在8个预定周期中仅接受了6个周期的治疗。为了治疗后巩膜炎，患者开始口服糖皮质激素，剂量如下：40mg三天、20mg三天、10mg三天、5mg七天，然后停止使用糖皮质激素。两周后，脑部MRI扫描确认颅内没有增强转移灶。经过两周的糖皮质激素治疗后，患者再次接受视网膜病专家的复查，结果显示后巩膜炎病情有所改善。
图1. 眼底彩色照片。A和B分别显示右眼和左眼脉络膜增厚；服用糖皮质激素两周后，C和D表现出明显改善。
图2. 光学相干断层成像。A和B分别显示右眼和左眼初次就诊时的巩膜增厚；服用糖皮质激素两周后，C和D表现出明显改善。
同时，对患者盆腔进行了检查，结果显示仅有一个小的息肉样病变位于外口处。医师对这个病变进行了活检，结果显示仅为宫颈息肉碎片和鳞状上皮化生，并未发现任何恶性病变残留。另外，PET-CT和盆腔MRI的结果均为阴性，证实宫颈的高信号不均质病变保持稳定，并且与一年前的盆腔MRI结果相比显著减小。
后巩膜炎复发
在完成糖皮质激素疗程治疗后一个月，患者再次出现视力模糊和巩膜增厚的症状，特别是左眼症状更为明显，这些症状与后巩膜炎复发的表现相符。为了应对复发的后巩膜炎，重新开始糖皮质激素治疗，每日给予40mg糖皮质激素，七天后视力有所改善，剂量减至每日20mg。患者继续每日接受20mg糖皮质激素治疗，并维持该剂量21天。
图3. 眼底彩色照片。A和B分别显示右眼和左眼脉络膜增厚复发，在糖皮质激素停止一个月后一个月。C和D表示重新使用糖皮质激素后的恢复。
图4. 光学相干断层成像。A和B分别显示停止糖皮质激素一个月后右眼和左眼巩膜增厚复发。C和D表示重新使用糖皮质激素后的恢复。
在接受糖皮质激素治疗期间，患者接受了全腹腔镜子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。最终病理检查结果仅显示残余的非典型和典型的子宫内膜增生灶、子宫内膜息肉、子宫平滑肌瘤和宫颈纳氏囊肿。鉴于患者表现出完全的病理反应，随后进入监测期。考虑到巩膜炎复发的间隔时间较短，患者在术后接受了逐渐减量的糖皮质激素治疗。从术后两周开始，糖皮质激素的剂量每日减少10mg，三周后减少到5mg，四周后减少到2.5mg，再四周后减少到1mg，然后停药。
预后
患者自初次诊断至今已超过十四个月，术后至今已超过两个月。目前，未发现任何疾病复发的迹象。
小结
随着帕博利珠单抗和其他抗PD1/PDL1免疫检查点抑制剂在临床实践中的广泛应用，对于治疗晚期子宫内膜癌和其他妇科癌症，它们已成为单一药物和联合治疗的重要选择。然而，重要的是要认识到并迅速处理这些免疫疗法可能引发的罕见不良反应（irAEs），如后巩膜炎。在处理患者症状时，医师应具备多学科思维，将有助于有效诊断和治疗疑似irAEs。在本案例中，停用帕博利珠单抗并迅速开始全身糖皮质激素治疗，成功缓解了后巩膜炎的症状。关于在irAE发生后何时重新开始使用帕博利珠单抗，目前尚无明确答案。但在本案例中，通过全腹腔镜子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术的最终治疗结果证实，患者无需进一步使用帕博利珠单抗，且无癌残留。为了确保最佳的治疗结果，医师应关注并积极应对任何疑似irAEs，通过及时诊断和适当的治疗，可以最大限度地减少irAEs对患者的影响。
参考文献：Ing BI, Kuhl D, Glassman D, Johnson CA, Patel S, Jazaeri AA. Posterior-scleritis: Case report of an uncommon immune-related adverse event in the treatment of advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol Rep. 2023 Oct 20;50:101296. doi: 10.1016/j.gore.2023.101296. PMID: 37920829; PMCID: PMC10618414.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.