编者按：随着对自身免疫性疾病研究的不断深入，人们愈发认识到系统免疫病与眼部病变之间存在着千丝万缕的联系。近年来，大量前沿研究表明，系统免疫病引发的眼部病变，尤其是角膜炎，不仅严重影响患者的生活质量，还可能成为揭示系统免疫病内在机制的重要窗口。系统免疫病常累及眼部引发角膜炎，不同系统免疫病引发的角膜炎在发病机制、临床表现等方面存在差异。山东大学齐鲁医院吴欣怡教授详细介绍了常见引起角膜炎的系统免疫病的发病机制、眼部及全身表现，并阐述了相关治疗原则，为临床实践提供了实用参考。

系统免疫病致角膜炎：疾病概览与特征

常见引发角膜炎的系统免疫疾病包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）、肠病性关节炎（IBD）以及赖特综合征（Reiter’s syndrome，ReA）等。这些患者因自身免疫疾病，自身状态较差，多器官受累。发病时，多系统疾病症状常先出现，偶见角膜炎首发。

从眼部表现来看，患者常出现眼痛、畏光、异物感、流泪、眼红、视物模糊等症状，严重影响生活质量。角膜炎病变多在周边角膜及近角膜缘，可见角膜条、片状灰白色浸润，有炎性细胞浸润，周围角膜混浊，溃疡向四周扩展，可致角膜上皮缺失、溃疡形成，严重者出现角膜穿孔、新生血管长入。

角膜缘具有独特免疫特点，其有丰富血管和淋巴管，近角膜缘上皮内及周围疏松结缔组织有大量树突状细胞，广泛分布具较强抗原递呈功能的Langerhans细胞（Lc）且高含量IgM。免疫成分在角膜周边部及角膜缘与中央部差异明显，正常时Lc仅分布于角膜周边上皮层，中央部缺乏；角膜组织免疫球蛋白主要在周边部；基质中IgG含量最高、IgM次之；自身免疫性疾病患者角巩膜缘可见免疫沉积复合物，周边角膜和近角膜缘是免疫相关角膜病变好发部位。

各类系统免疫病相关角膜炎：病理与临床表征

一、RA相关角膜炎

RA是最常见的自身免疫性关节疾病，其发病机制为：滑膜细胞的蛋白多糖发生改变产生抗原性，刺激机体产生抗体IgG，进而形成抗原-抗体复合物；复合物产生后使抗体改变，产生新的抗原及抗体（即类风湿因子，RF）；RF-IgG免疫复合物在关节内固定并激活补体，释放活性介质，造成关节及其他器官组织损害。

关节症状发病年龄多在20～40岁，女性患者多于男性。起病缓慢，多先有数周到数月的疲倦无力、体重减轻、胃纳不佳、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。关节晨僵是关节的第一个症状，常在关节疼痛前出现，开始活动时疼痛不适，活动增多后晨僵减轻或消失，且早晨明显、午后减轻。关节肿痛多呈对称性，常累及掌指关节、腕关节等多个关节，伴红、肿、热、痛及活动障碍，还有类风湿结节等关节外表现以及血管、肾脏、消化道损害等。

RA可引发周边角膜炎，包括边缘性角膜溃疡（PUK）、硬化性角膜炎，甚至角膜软化、溶解。其发生机制为：角膜周边有免疫复合物沉积，激活补体系统，引发角膜缘微血管炎；角膜缘炎性细胞分泌胶原酶致角膜融解；角膜特异的MMP-1与TIP-1失衡也会导致角膜溃疡。临床特点是伴有眼痛、流泪、异物感等刺激症状，多从上方角膜缘起始，呈灰白色条带状浸润，可进展为无菌性溃疡，甚至穿孔，可有新生血管长入。

二、SLE相关角膜炎

SLE是一种慢性、复发性结缔组织病，具有高发病率和死亡率。该病会导致全身多个器官和系统受累，涵盖肾脏、肺、中枢神经系统、血液系统以及骨骼肌肉系统等。1929年，SLE在眼部的病变表现首次被报道；1933年，Semon和Wolff对SLE所致的脉络膜炎和视网膜下渗出开展了组织病理学研究。该病所致眼部病变可能与系统性疾病活动相关，眼各部位均可受累，且可能发生在某些全身症状之前，需要眼科医师及时识别。

SLE流行病学及家系调查显示单卵双胞胎发病率24%~57%，异卵双胞胎0~2%；有31个易感基因位点与SLE发病有关，异常基因表观修饰会改变正常免疫耐受。致病性自身抗体和免疫复合物方面，外来抗原使人体B细胞活化，易感者免疫耐受性减弱，B细胞与模拟外来抗原的自身抗原结合并呈递给T细胞使之活化，进而产生大量自身抗体造成组织损伤。此外，环境因素（如阳光、某些药物和化学试剂、感染）以及雌激素也与SLE发病有关。病理机制包括免疫复合物沉积伴血栓形成、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用。

SLE患病率为20~150/100000，与年龄、性别、地理位置和种族差异有关。20~40岁育龄妇女发病率高，育龄期女性和男性患者之比约为9:1。不同国家和地区的年发病率和患病率有所不同，非裔美国人和非裔加勒比人发病率高于其他种族。约有1/3的SLE患者有眼部病变表现。眼部表现中，可出现浅层点状角膜炎、PUK、表层巩膜炎、巩膜炎、前葡萄膜炎、与糖皮质激素副作用相关的白内障等。全身表现包括非特异性症状、皮肤与黏膜表现、肌肉关节表现、浆膜炎、肾脏表现、神经系统表现、血液系统表现、心血管表现、肺部表现、消化系统表现以及抗磷脂抗体综合征等。

三、GPA相关角膜炎

GPA发病率8~10/百万，各年龄段均可发病，64~75岁老年人发病率最高。其与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关，ANCA是机体针对中性粒细胞和单核细胞中糖蛋白酶产生的自身抗体，主要分PR3-ANCA和MPO-ANCA。GPA常累及上呼吸道、肺脏和肾脏，有慢性鼻炎、鼻窦炎、肺部浸润、弥漫性肺泡出血、肾小球肾炎等表现。约50%的GPA患者眼部受累，某些眼部表现如结膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎、PUK、葡萄膜炎等可作首发症状，眼球突出、眼眶假瘤、鼻泪管阻塞等也较常见。

四、IBD相关角膜炎

IBD包含克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）。其肠道症状有腹痛、腹泻、血便或粘液脓血便。最常见的三大肠外表现为关节病变、代谢性骨病、眼部病变。眼部表现占比4%~29%，以浅层巩膜炎和葡萄膜炎最常见。浅层巩膜炎表现为巩膜和结膜充血、瘙痒和灼热，通常不影响视力，在CD患者中更常见且与IBD肠道炎症活动性有关；葡萄膜炎多为前葡萄膜炎，常双眼发病，病程长症状多，严重可失明，与肠道炎症活动性无关。

五、ReA相关角膜炎

ReA表现为尿道炎-结膜炎-关节炎三联征，约30%患者伴有强直性脊柱炎（AS），与HLA-B27阳性高度相关。68%患者以尿道炎为首发，有尿频、尿痛，脓性或稀薄水样分泌物，尿道口可见红斑、水肿或浅表溃疡等症状。眼部以结膜炎最常见（30%~60%），多为无菌化脓性炎症，可自限；角膜炎占4%；虹膜炎和表层巩膜炎较少见，视神经炎、视网膜炎、全眼球炎及黄斑变性等较为罕见。关节炎多为急性、不对称性单或多关节炎，以下肢单关节为主，膝关节常见。

系统免疫病相关角膜炎：治疗策略与原则

治疗系统免疫病相关角膜炎，首先要针对原发病展开治疗，可选用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗代谢药物以及生物制剂等。需注意，当药物与姑息疗法无法阻止溃疡进行性发展时，手术是必要手段。手术能促使病情缓解，有效控制溃疡进展，不过术后溃疡复发的情况值得关注。

治疗原则为轻症患者优先采用药物治疗；若药物治疗疗效欠佳，或是重症患者，则需将药物与手术治疗相结合。

小结

系统自身免疫病累及眼部时，常出现周边角膜溃疡，其特点为溃疡靠近并环绕角膜缘，少数角膜溃疡发生在前部与系统免疫疾病相关。轻症角膜溃疡有可能自愈，首选在眼表使用糖皮质激素及免疫抑制剂；重症则需手术干预。治疗过程中，要注重与免疫科合作关注全身系统疾病，同时留意原发病治疗药物的使用副作用。

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