编者按：Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是一种常见的致盲性眼病，其特征是角膜内皮细胞的逐渐丧失和角膜基质水肿，最终导致视力严重下降。尽管FECD的病因复杂，但遗传因素被认为在其发病机制中扮演重要角色。近期，发表在JAMA Ophthalmology上的一项多中心队列研究，揭示了FECD的风险和严重程度与人口学特征及遗传因素之间的新关联，为未来的基因靶向治疗提供了科学依据。

研究概览

FECD病理机制尚未完全阐明，但已知与多个基因变异有关，其中CTG18.1三核苷酸重复扩增是最主要的遗传风险因素。然而，FECD临床表现有高度异质性，不同患者之间的疾病严重程度和进展速度差异显著。因此，研究人员旨在通过大规模队列分析，探讨人口学特征（如性别、年龄）和遗传因素（特别是CTG18.1重复扩增）如何影响FECD的发病风险和严重程度，以期为个性化治疗和临床试验设计提供科学依据。

该研究是一项回顾性队列研究，招募了来自伦敦Moorfields眼科医院和查理大学第一医学院的894名FECD患者，研究时间跨度从2009年9月至2023年7月。通过全基因组单核苷酸多态性（SNP）阵列数据推断患者的种族来源，并利用短串联重复（STR）分析和三引物聚合酶链反应（PCR）确定CTG18.1的状态。将携带一个或多个扩增等位基因（≥50次重复）的患者归类为扩增阳性（Exp+），而扩增阴性（Exp-）患者则进行外显子组测序，以寻找其他潜在的致病基因变异。主要结果与指标为FECD相关基因变异、人口统计学数据与首次角膜移植年龄的关联性，结果显示：

• CTG18.1扩增的普遍性与人口学特征：在总队列（n=894）中，77.3%患者为Exp+。大多数欧洲（80.6%，829例中的668例）和南亚（63.6%，22例中的14例）患者中Exp+的比例较高。进一步分析发现，Exp-队列中女性患者的比例显著高于Exp+队列（74.4% vs. 57.2%，P<0.001）。

• CTG18.1重复长度与疾病严重程度：Exp+患者的首次角膜移植年龄中位数比Exp-患者晚6.5年（68.2岁 vs. 61.3岁）。Exp+组中最大扩增等位基因的CTG18.1重复长度与首次角膜移植年龄呈负相关（β=-0.087，P=0.02）。

• 等位基因剂量与疾病穿透性：FECD队列中双等位基因扩增（即两个扩增等位基因）与单等位基因扩增的比例显著高于未受影响的对照组（1:14 vs. 1:94，P<0.001），表明双等位基因扩增与更高的疾病外显率相关。
• Exp-患者的遗传背景：尽管CTG18.1扩增是FECD的主要遗传风险因素，但外显子组测序仅在13名Exp-患者（10.1%）中发现了潜在的致病基因变异。

本多中心队列研究表明，在FECD患者中，欧洲与南亚人群普遍存在CTG18.1扩增，且CTG18.1重复长度及接合状态可修饰疾病严重度与外显率。已知致病基因仅能解释少数Exp-病例，该亚组的剩余疾病关联仍需探索未知风险因素。

延伸思考

该研究通过大规模队列分析，深入探讨了FECD的风险和严重程度与人口学特征及遗传因素之间的复杂关系，为FECD的遗传咨询、疾病监测和治疗策略的优化提供了宝贵的科学依据。研究结果不仅证实了CTG18.1扩增在FECD发病中的核心作用，还揭示了其重复长度和等位基因剂量与疾病严重程度和穿透性的密切关联。这些发现为开发针对CTG18.1扩增的基因靶向疗法提供了理论依据，也为未来临床试验的患者分层和疗效评估提供了重要参考。特别是对于Exp-患者，研究强调了探索未知遗传风险因素和环境诱因的重要性，这将有助于人们更全面地理解FECD的发病机制，最终实现精准医疗的目标。

参考文献：Liu S, Sadan AN, Bhattacharyya N, Zarouchlioti C, Szabo A, Abreu Costa M, Hafford-Tear NJ, Kladny AS, Dudakova L, Ciosi M, Moghul I, Wilkins MR, Allan B, Skalicka P, Hardcastle AJ, Pontikos N, Bunce C, Monckton DG, Muthusamy K, Liskova P, Tuft SJ, Davidson AE. Genetic and Demographic Determinants of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy Risk and Severity. JAMA Ophthalmol. 2025 Apr 1;143(4):338-347. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.0109. PMID: 40079965; PMCID: PMC11907363.

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