编者按：青光眼作为全球范围内高发的致盲性眼病，其视觉通路损伤的机制探寻与临床治疗，始终是眼科学界聚焦的核心议题。近年来，神经科学与脑科学的蓬勃发展，推动青光眼研究突破传统视网膜与视神经的局限，向整个视觉通路延伸拓展。在第十五届青光眼大会上，中山大学中山眼科中心余敏斌教授以“青光眼的视觉通路损伤及其机制研究”为题报告研究进展。会议期间，《国际眼科时讯》对余敏斌教授进行专访，其系统且深入的观点，为青光眼防治提供了新思路。

《国际眼科时讯》：从您的临床和研究来看，不同阶段青光眼患者视觉通路损伤呈现出哪些典型特征？

余敏斌教授

青光眼具有明显的靶点损害特征，主要表现为视网膜神经节细胞、节后纤维及视神经的损伤，无论是机械压力机制还是非机械压力机制，这都是青光眼导致视神经结构和功能损害的主要病理生理机制特点，也是其区别于其他疾病所造成的视网膜、视神经和视觉通路损伤的重要特征。

截至目前，临床上已有多种用于评估青光眼视觉功能与视神经结构损害的检查方法。就功能检查而言，从基本的视力检查到青光眼视功能评价金标准的视野检查，均广泛应用于临床青光眼的诊断和评估。其中，视野检查至今仍是评估青光眼视功能损害程度、诊断、分期及治疗随访的重要方法。尽管青光眼主要损害视觉通路第三级神经元即视网膜神经节细胞及节后纤维，但也可以造成其他视功能的损害，如对比敏感度、色觉功能甚至运动视觉等，且在青光眼的不同病程阶段呈现相应的功能损害表现。例如，对比敏感度检查的研究表明，在视网膜神经节细胞受损但视野检查尚未出现异常的早期阶段，不同空间频率（尤其是高空间频率）的对比敏感度可能已发生改变，青光眼患者早期也可能出现蓝黄视觉损害，晚期则可能出现红绿视觉损害；起源于视网膜神经节细胞的视觉诱发电位、图形视网膜电图等视觉电生理检查，也能检测到青光眼导致的视网膜神经节细胞功能异常。然而，由于这些检查方法的特异性相对较低，故通常作为辅助手段来评价青光眼的视功能损害。目前，临床仍主要依赖视野检查作为青光眼视功能评价的主要方法。

《国际眼科时讯》：目前关于青光眼视觉通路损伤机制的研究众多，您认为哪些机制在青光眼视觉通路损伤进程中起着更为关键的作用？

余敏斌教授

随着神经科学与脑科学在研究手段、研究内容及研究结果的不断积累，青光眼的研究已逐步从局限于视网膜与视神经，拓展至整个视觉通路。这一拓展涵盖了对不同类型视网膜神经节细胞及其视觉通路损害及其特征的研究，以及对视觉皮层和皮层下结构（如丘脑、外侧膝状体）损害情况的探究。

借助新型脑成像技术，研究已发现在青光眼患者中，视觉通路、尤其是视觉皮层与皮层下区域，存在类似于神经变性性疾病的改变。例如，青光眼与阿尔茨海默病、帕金森病功能影像改变方面呈现出类似的病理改变。进一步从病理生理机制的研究中发现，青光眼的不同类型或不同发展阶段，对不同类型视网膜神经节细胞及相应的视觉通路，会呈现出不同的损害特征。例如，按视网膜神经节细胞的分类，青光眼早期更倾向于损害大细胞通路，后期才会出现视网膜神经节细胞大、小细胞通路的全面损害，这与青光眼的结构损害特点相吻合。研究也发现青光眼也可损害与视觉功能无关的ipRGC细胞及其通路。此外，基础研究也揭示，青光眼患者视网膜的病理生理改变与中枢神经变性疾病存在诸多相似之处。研究已经证实阿尔茨海默病的某些病理生理改变同样可见于青光眼患者的视网膜。

因此，当前众多基础研究已从视网膜、视神经，逐步拓展至整个视觉通路，包括视神经、皮层下结构和视觉皮层。基础研究还发现，在不同动物模型（如高眼压动物模型、慢性高眼压模型或视神经钳夹伤模型）模拟青光眼视觉损害的过程中，在出现视网膜神经节细胞、节后纤维的结构与功能损害的同时，随着青光眼的进展，皮层下和视觉皮层的神经元数量、胞体结构以及神经突触等均会发生病理改变。进一步深入至细胞层面，研究发现，在青光眼进程中，除神经元本身外，与神经元功能密切相关的其它细胞，包括不同类型的神经胶质细胞及其分泌的细胞因子等，均会在不同时期出现不同变化。例如，在视神经钳夹伤和慢性高眼压模型中，早期可见有损害作用亚型的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，以及相应炎症细胞和相关分子表达增加（炎症和免疫机制）；后期则会出现保护作用亚型的星形神经胶质细胞的活化与功能改变。这提示人们，在神经损害过程中，不仅神经元自身，其外环境亦会发生改变，从而拓宽了人们对青光眼视觉损伤的认知。

目前，无论是基于青光眼患者的脑功能成像研究，还是基于基础动物模型模拟青光眼病理生理病程的研究，均表明青光眼不仅累及视网膜神经节细胞、节后纤维和视神经，随着病程的延长，还会对整个视觉通路造成神经损害性改变，尤其是呈现出与其它中枢神经退行性病变相似的改变。

《国际眼科时讯》：基于现有的机制研究成果，您认为未来在青光眼诊断和治疗方面，有哪些潜在的治疗靶点和治疗策略值得进一步探索和研究？

余敏斌教授

青光眼的防治工作中，首要需解决的问题是还是早期诊断和治疗。如何借助现有不断发展的新技术实现更早期的疾病诊断？以开角型青光眼为例，在发展更敏感的功能学检查方法上，目前视野检查已取得一定进展。除常规静态自动视野计检查外，短波长自动化视野检查的蓝黄视野检查，以及基于对比敏感度优化的视野分析技术，进一步丰富了视野检查的手段，显著提升了其对早期青光眼视功能损害识别的敏感性和特异性。

在结构损害评估方面，视网膜和视乳头成像技术从二维呈现发展至三维成像。其中，光学相干断层扫描（OCT）技术的应用，能够更精准地分辨节细胞纤维厚度，并测量黄斑部节细胞胞体层的厚度，极大地推动了青光眼神经损害的早期发现。未来，随着对节细胞损害结构及机制认识的不断深入，以及对节细胞结构特点和成像特征的进一步掌握，或许能够在活体上，除进行神经纤维层定量测量外，实现视网膜神经节细胞的活体成像并进行定量观察。目前，相关研究已取得初步成果，例如基于自适应光学成像技术，或采用眼底共聚焦成像技术等，在实验阶段均已能够实现视网膜神经节细胞的活体成像，这无疑为未来从细胞层面更早期地发现青光眼性的视网膜神经节细胞的损害提供了可能。

此外，随着对从视网膜到整个视觉通路损伤机制认识的不断加深，借助人工智能技术，结合大数据分析和药物智能筛选方法，我们能够更有效地筛选出青光眼神经损害和保护的新的潜在靶点，筛选出更具针对性的神经保护小分子药物，并开展有针对性的神经保护研究，这可能是未来青光眼防治的一个重要方向。

《国际眼科时讯》：在您看来，未来该领域还有哪些亟待解决的关键问题或者值得关注的研究方向，这些研究可能会给青光眼的防治带来怎样的突破？

余敏斌教授

青光眼研究始终聚焦于其发病机制，其中首要需阐明的是不同类型青光眼眼压升高的机制。目前，眼压异常仍是视网膜神经节细胞结构损伤以及视觉通路损伤最重要的致病因素，在青光眼的防治工作中，深入探究其发病机制仍是关键。只有通过深入的机制研究，我们能够更有针对性地实施早期预防与早期治疗策略。

其次，对于已出现高眼压、高眼压所致视功能损害以及视神经损伤的患者，如何在有效降低眼压的同时，实施有成效的神经保护措施，亦是当前研究的重点。这些措施包括筛选和寻找有效的神经保护药物以及其他神经保护和视功能重建策略。

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