编者按：自身免疫性眼病较为难治，常见临床表现为干眼、巩膜炎、角膜炎等，而角膜、巩膜的受累常与类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮(SLE)、肉芽肿性多血管炎（GPA）有关。如何诊断此类疾病、不同免疫疾病导致的眼部表现及治疗又有何不同？武汉大学人民医院杨燕宁教授通过分享五例复杂的免疫相关眼部病例，为大家层层剥开免疫性眼表疾病诊疗的思辨理念，以飨临床。
经典病例，再现免疫性角膜炎的诊断、治疗
病例一
患者为59岁女性，主诉左眼眼痛、视物模糊半月余，类风湿关节炎30余年，口服白芍总苷、吲哚美辛治疗。
查体：V0S FC/30cm，I0P OS Tn，角膜1.5*1.5mm溃疡灶，基质水肿，前房稍浅，虹膜部分后粘连。
IVCM：左眼菌丝阴性，炎性细胞浸润，基质细胞活化。
四肢：双手近端指间关节梭形肿胀，双肘关节屈曲畸形，伸展受限。
血清学检查：ESR 120 mm/h，RF、ASO、CRP均升高。
诊断：左眼类风湿性关节炎相关角膜病变，左眼角膜溃疡，类风湿性关节炎，高血压。
治疗：左眼羊膜移植（AMT）术，全身及局部糖皮质激素治疗+扩瞳；风湿调整用药为白芍总苷+吲哚美辛+柳氮磺砒啶。
术后两周复诊
查体：V0S FC/30cm，I0P OS Tn，角膜穿孔约0.5mm。
复查血清，各项免疫指标继续升高：RF:287 IU/mL，ASO:768 IU/mL，CRP:44.7mg/L，ESR:87 mm/h。
治疗：左眼自体结膜瓣遮盖+前房成形术（患者拒绝行角膜移植手术）。
病例二
患者为52岁女性，因右眼眼红、眼痛、视物模糊1月余到院就诊。既往史：患者右眼曾被植物划伤过，诊断为“右眼真菌性角膜溃疡”，行角膜清创术治疗；干眼10余年；类风湿关节炎十余年，未接受规范治疗。
查体：V0D HM/10cm，VOS:0.4；I0P OU Tn。
SchirmerⅠ: OU 0mm，双眼BUT无法测量。泪河高度：OD 0.11mm，OS 0.16mm。双眼睑板腺开口有堵塞，睑板腺大于2/3丢失。
口腔表现：猖獗齿，鳄皮舌。
四肢：双手“尺侧偏斜”，双肘关节屈曲畸形、伸展受限。
血清学结果：CCP:195↑U/ml，RF:126↑IU/mL，ASO:<53.4IU/mL，CRP:<3.3mg/L，ESR:60↑mm/h，SS-A:↑>8.00，SS-B:6.2↑。
诊断：双眼类风湿性关节炎相关角膜病变，右眼角膜溃疡穿孔，双眼角膜缘干细胞缺乏（LSCD），继发性Sj?gren综合征，类风湿关节炎。
治疗：右眼穿透性角膜移植（PKP）术；全身及局部糖皮质激素，人工泪液和他克莫司。
病例三
患者为47岁女性，主诉双眼反复眼红5年余，加重1月。既往史：类风湿性关节炎病史15年，未规范治疗；甲亢20年，现各项指标正常；伴有口干、进食受影响、伴皮肤干、晨僵。
查体：VOD FC/cm，VOS:0.15；IOP OD 5mmHg，OS 14mmHg。
角膜刮片（-），细菌培养（-）。
右眼BUT无法测量，左眼BUT 2.1s。
眼表分析：双眼睑板腺开口堵塞，睑板腺大于2/3缺失。
四肢：双手尺偏畸形，左肘关节屈曲畸形、伸展受限。
血清学结果：RF↑852IU/mL，CCP↑290.90U/mL，ANA＞1:3200，SS-A↑＞8.00，SS-B↑＞8.00。
涎腺造影：右侧腮腺排空功能迟缓，符合Sj?gren 综合征。
诊断：双眼类风湿关节炎相关角膜病变，右眼角膜溃疡穿孔，左眼角膜融解，类风湿性关节炎，继发性Sj?gren 综合征，甲状腺功能亢进症。
治疗：尪痹片（缓解关节疼痛），来氟米特（抗风湿）；右眼角膜清创+小植片双板层角膜移植术，左眼角膜清创+羊膜移植术；全身及局部糖皮质激素+人工泪液+他克莫司+湿房镜。
病例四
患者为54岁男性，因右眼间断性畏光、流泪伴眼痛一年入院检查，曾局部糖皮质激素治疗症状好转，停用后症状再次发作。既往史：高血压、带状疱疹、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾炎病史，全身强的松、环磷酰胺冲击治疗。
查体：Vod 0.2，右眼睑红肿，球结膜高度充血水肿，上半部分角膜缘（9～4点）见灰白色浸润灶，12~4点位角膜溶解，呈潜掘性溃疡灶，颞上方结膜下棕黑色隆起病灶，前房深（-），晶体轻混，小瞳孔眼底未见明显异常。IOP：OD 16mmHg。
AS-OCT：右眼角膜不规则，周边角膜变薄，约310um。
ICVM：右眼病变区角膜上皮缺损，伴炎性细胞浸润，未见菌丝包囊等结构。
MRI-眼眶平扫：右侧泪腺肿胀，右侧上颌窦炎。
诊断：右眼周围性溃疡性角膜炎（PUK），右眼坏死性巩膜炎，ANCA相关性肾炎，高血压。
治疗：全身局部糖皮质激素治疗一周，患者病情无好转，角膜浸润进行性加重，巩膜溶解坏死加重。
予右眼角膜清创+异体角巩膜板层移植术，全身及局部糖皮质激素+人工泪液+他克莫司治疗；
术后2M开始病变复发，植片角膜缘溶解，巩膜继续溶解。局部加用0.05%环孢素滴眼液；
术后6M予以右眼角移拆线+AMT。
病例五
患者为30岁女性，因双眼眼红、畏光四月余到院就诊。
查体：VOD:0.25 OS:0.25 IOP OD:18mmhg OS:16mmhg。
ICVM：炎性细胞浸润，基质活化。
MRI-眼眶：双眼眼球突出，双眼泪腺饱满，双眼眼睑部肿胀。
背部大片紫癜，四肢（-）。
血清学：风湿三项：（-），ESR 29.00 ↑ mm/h，p-ANCA (+)，MPO 10.90 ↑ U/mL，IgG1:12.5 ↑ g/L。
诊断：双眼PUK，ANCA相关性血管炎，双眼屈光不正。
治疗：全身及局部糖皮质激素，人工泪液+他克莫司。
免疫性眼病相关思辨
免疫相关干眼思辨：
RA伴有干眼综合征（SS）患者，眼表炎症与全身疾病活动性有关，需以全身治疗和局部治疗联合治疗；
RA不伴SS患者，眼表炎症与局部致病机制关系更加密切，需局部治疗为主。
RA和AAV等系统性自身免疫性疾病易引起继发性干眼。临床中遇到眼睛干涩的患者，需辨别是否是由RA、AAV和SLE等风湿免疫性疾病引起的继发性干眼，伴有SS的干眼更推荐全身糖皮质激素治疗和联合治疗。
此外，杨教授对高度靶向的局部分子治疗在干眼领域的进展进行了简单介绍：
局部JAK抑制剂——JAK选择性抑制剂（Tofacitinib）可用于治疗RA、银屑病关节炎和炎症性肠病。有研究表明，与环孢霉素相比，8周Tofacitinib治疗患者的眼耐受性更好；8周Tofacitinib治疗可有效改善干眼症状和减轻角膜上皮病变。
局部IL-1Ra——IL-1与诱导炎症性细胞因子和趋化因子表达以及基质细胞合成MMPs有关。研究表明，局部IL-1Ra anakinra可显著降低干眼模型角膜CD11b +细胞的数量、减少角膜IL-1β的表达；有效改善干眼症状和减轻角膜上皮病变。
巩膜炎与PUK思辨：
巩膜炎可表现为全身免疫性疾病的首发症状，50%的巩膜炎与全身免疫疾病有关。
巩膜炎分为弥漫性、结节性和坏死性三种类型，其中弥漫性前巩膜炎常与RA相关，坏死性巩膜炎常与GPA和RA相关。常伴有巩膜炎的周围溃疡性角膜炎（PUK）患者中半数与RA、GPA、SLE等全身免疫疾病有关，其急性并发症为角膜穿孔，临床中对此类患者需警惕：
1.PUK与坏死性巩膜炎均提示全身免疫性疾病的预后不良。
2.急性期PUK手术治疗：移植物融解、排斥反应和PUK复发风险高。
3.全身免疫抑制治疗可控制PUK炎症、减轻移植物融解及移植物排斥反应。全身抗CD20 单克隆抗体Rituximab治疗证明对RA、GPA巩膜炎、PUK有效。
局部治疗与全身治疗思辨：
谈到免疫性眼病的治疗，杨教授阐明不单单要进行局部眼部治疗，还要从全身治疗出发，综合诊治，控制原发病症，才能取得更好的效果。
局部治疗思辨：包括局部NSAID、局部糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂治疗。
1.局部NSAID和局部糖皮质激素治疗适用于非坏死性前巩膜炎，但需注意：局部使用NSAID有角膜融解的风险，坏死性巩膜炎、PUK谨慎使用；局部糖皮质激素治疗可抑制胶原蛋白的产生，有增加角膜穿孔的风险，坏死性巩膜炎和PUK谨慎使用，同时有高眼压和白内障的风险。
2.钙调磷酸酶抑制剂如环孢素、他克莫司等能抑制T淋巴细胞中靶向抗原触发的信号转导和抑制多种淋巴因子(IL-2)和抗凋亡蛋白的表达，局部应用环孢素可在很大程度上避免肾毒性。
全局治疗思辨：包括口服NSAID、口服抗坏血酸、胶原酶抑制剂、全身糖皮质激素治疗、抗代谢药物、生物制剂和烷基化剂等治疗。
1.口服NSAID为非坏死性前巩膜炎的一线治疗，能缓解严重PUK或伴有巩膜炎的疼痛和炎症。
2.口服抗坏血酸适用于PUK的治疗，能促进细胞外基质（ECM）的产生和角膜上皮伤口愈合，减少角膜炎愈合后造成的角膜不透明。
3.胶原酶抑制剂治疗应慎重考虑联合使用局部糖皮质激素。
4.全身糖皮质激素治疗能快速控制炎症，适用于难治性前巩膜炎、坏死性巩膜炎，PUK或后巩膜炎，为急性PUK最常用的治疗，但应与免疫抑制剂联合使用。坏死性巩膜炎几乎均需全身糖皮质激素治疗，先静脉注射后口服糖皮质激素，局部糖皮质激素予以辅助。
5.甲氨蝶呤等抗代谢药物适用于坏死性巩膜炎和PUK的治疗，它是非坏死性巩膜炎糖皮质激素治疗不佳时的首选治疗，但需减少糖皮质激素用量。
6.生物制剂适用于抗代谢药物治疗无效、预后较差患者，推荐与抗代谢药物联合使用。
7.烷基化剂适用于糖皮质激素、其他免疫调节剂无效、急性活动期的坏死性巩膜炎和PUK，但使用不超过6个月，需注意骨髓抑制和胃肠道反应。
总 结
免疫相关性眼病是一类难治的、致盲率较高的疾病，系统性治疗策略在此类疾病的治疗中发挥作用。在临床中若遇到全身免疫疾病伴发坏死性巩膜炎或PUK，即使没有全身免疫疾病活动性改变时，也应加强全身免疫治疗，但注意在进行免疫治疗之前，必须排除潜在的感染原因或继发感染。此外，对局部糖皮质激素的治疗应慎重，如需必要使用，也应密切关注病人的眼部情况，以减少角膜穿孔的风险。今后，随着更多靶向药物的开发，高度靶向的局部分子治疗也逐渐应用于眼表炎症。
专家简介
杨燕宁教授
德国 ESSEN 大学临床医院眼科 MD 博士，美国 UCSD Shiley 眼科中
心博士后，德 国 杜塞尔多夫大学神经解剖学系访问学者，主任医师，博士生
导师。主持国家自然科学基 金面 上项目三项、中国工程院咨询研究项目、湖
北省自然科学基金面上项目、教育部留学 归国人员基金等项目。
科室及职务:武汉大学人民医院眼科中心副主任兼眼 II 科主任
诊疗专长:眼前节疾病尤其是白内障、青光眼及角膜病眼表疾病的诊治
学术任职与荣誉:
中华医学会眼科学分会角膜病学组委员
中国医药教育协会智能医学专业委员会智能眼科学组常委
中国老年学和老年医学学会眼科学分会常委
中国医师协会医学科学普及分会眼科科普专业委员会委员
中国女医师协会眼科专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会眼科专委会眼表与泪液疾病学组委员
湖北省生物医学工程学会眼生物材料专业委员会主任委员
湖北省眼科学会常务委员
湖北省中西医结合眼专业委员会副主任委员
2 comments
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条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.