编者按：近年来，屈光手术发展迅速，相关的研究成果也层出不穷。第127届美国眼科学会（AAO）年会上，来自圣保罗大学的Lycia Pedral Sampaio和来自米兰Humanitas研究医院的Fabrizio Camesasca分别带来了各自团队在屈光手术方面的研究新成果，让我们一睹为快。
氯沙坦可抑制兔PRK术后的角膜肌成纤维细胞及纤维瘢痕形成
角膜混浊已经成为目前全球第四位视力损害的病因（图1）,准分子激光角膜切削术（Photorefractive Keratectomy, PRK）作为常见的屈光手术方式，也会造成医源性的角膜混浊。
图1 角膜混浊已经成为全球第四位视力损害的病因
既往研究发现，在PRK术后，骨髓来源的造血干细胞经过迁移、分化，并在转化生长因子β（TGF-β）介导下成为沉积在术区角膜上皮基质层（EBM）的肌成纤维细胞，导致EBM再生不良，进而出现角膜纤维化和角膜混浊。
图2 PRK术后角膜混浊的机制（角膜上皮的肌成纤维细胞沉积以及EBM再生不良）
氯沙坦（Losartan）是一种Ⅱ型血管紧张素受体阻滞剂（ARB），能够阻断TGF-β信号通路，同时具有抑制细胞外信号调节激酶（ERK）激活的能力。在前期研究中，Lycia所在团队通过构建模型，验证了局部滴注氯沙坦可抑制角膜后弹力层破裂后的肌成纤维细胞形成及角膜纤维化（图3左）；还证实了氯沙坦及糖皮质激素能协同抑制角膜碱烧伤继发的肌成纤维细胞形成及角膜纤维化（图3右）。
图3 前期研究结果表明氯沙坦能抑制肌成纤维细胞形成及角膜纤维化
为了进一步探究局部滴注氯沙坦对PRK术后角膜肌成纤维细胞及纤维瘢痕形成的作用，研究团队将12只实验兔随机分为两组，对每只兔的一只眼实施-9D PRK术，治疗组在术后局部滴注氯沙坦（溶剂为平衡盐溶液，BSS），剂量为50ul 0.2mg/ml；对照组采用BSS溶媒对照，每天6次，持续4周。裂隙灯观察结果表明，与BSS溶媒对照相比，局部滴注氯沙坦能抑制PRK术后角膜纤维化（P=0.04）（图4）；免疫荧光结果显示，局部滴注氯沙坦能减少PRK术后肌成纤维细胞的形成（P=0.01）以及Ⅳ型胶原的产生（P=0.004）（图5）。
图4 裂隙灯结果表明局部滴注氯沙坦能抑制PRK术后角膜纤维化
图5 免疫荧光结果表明局部滴注氯沙坦能够减少PRK术后肌成纤维细胞的形成以及Ⅳ型胶原的产生
结合前期研究及上述实验结果，在兔模型中，局部滴注氯沙坦能够减少角膜各层损伤继发的角膜基质纤维化。在研究不规则准分子激光治疗性角膜切削术（PTK）的兔模型中，研究团队获得了相同的结论。为了进一步探索超适应证（off-label）应用，他们采用了局部滴注氯沙坦治疗角膜混浊的方法。经过长期观察和数据分析，他们发现，使用0.8 mg/ml、每天6次的局部滴注氯沙坦能够显著减轻角膜混浊程度，并有效改善裸眼远视力。同时，未发现任何相关不良反应。（图6）
图 6局部滴注氯沙坦治疗能够减轻角膜混浊、改善裸眼远视力
Lycia总结，局部滴注氯沙坦可以有效地抑制PRK术后肌成纤维细胞的生成及角膜混浊。在临床实践中，超适应证运用建议采用0.8mg/ml的氯沙坦溶液（溶剂为BSS），每天滴注6次，并至少持续6个月。这种用药方式具有良好的安全性。
SCTK治疗GCD1的长期疗效
Ⅰ型颗粒性角膜营养不良（GCD1）是TGF-β介导的角膜上皮-基质营养不良，是一种常染色体显性遗传病，突变基因定位于5q31，通常患者在10岁以内起病，初期表现为角膜不规则的白色小颗粒，并逐渐增大、融合，角膜缘及病灶之间的基质仍然澄清。随着疾病的发展，患者往往在10~20岁时出现进行性视力下降，可伴有像差、角膜反复糜烂、眩光或畏光。既往针对GCD1的主要治疗手段是深板层角膜移植术（DALK）与穿透性角膜移植术（PK）；目前的治疗选择则包括PTK以及序贯定制治疗性角膜切削术（SCTK），可重复施行且侵入性较小。
通过SCTK治疗，首要目标是使角膜表面恢复规整，以便改善视力。尽管在接受治疗过程中可能会残留一些屈光不正的情况，但应尽量避免由于角膜表面不平整而导致像差。恢复角膜透明度对于SCTK治疗来说是相对次要的目标。在准备进行SCTK手术之前，必须结合角膜地形图、OCT等检查结果进行全面的评估。在手术过程中，使用掩蔽剂进行有选择性的消融，从而实现更精确、更安全的“湿”PTK（wet PTK）手术。角膜地形图检查在手术中具有极其重要的地位，它可以实时监测角膜表面情况，进行像差测量，并指导医生制定更精确的消融计划，从而提高手术的安全性和成功率。（图7）
图7 SCTK术前及术中角膜地形图
Fabrizio Camesasca团队进一步开展了SCTK治疗GCD1患眼的相关研究，共纳入了37只GCD1患眼，伴有视力明显下降、反复角膜糜烂，其中6只患眼在PK术后出现GCD1复发。患眼在术后平均41.3个月内的平均视力0.24 LogMAR，较术前平均视力0.60 LogMAR显著改善，随访期间无复发角膜糜烂、对于PK术后患眼无排斥，仅有1例患眼在首次SCTK术后8年需再次治疗。
为进一步应用SCTK术治疗Reis-Bücklers角膜营养不良（RBCD），研究人员设计了一项纳入14只患眼的研究。在平均5.08年的术后随访期间，发现患眼视力由术前的平均0.44 LogMAR 显著改善至术后的平均0.12 LogMAR。重要的是，患眼在治疗后均无需接受角膜移植治疗。此外，仅有两只患眼（14.28%）在术后复发并需要再次接受治疗。
总的来说，对于GCD1患眼，接受SCTK手术治疗后可以获得长期的显著视力改善，同时不会伴随角膜糜烂的复发。在SCTK手术中，角膜地形图能够实现良好的手术安全性，手术侵入性较小，术后恢复较快，并且可以重复实施，是PK和DALK手术的有效替代治疗手段。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.