编者按：作为一种复杂的致盲性眼病，新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的治疗一直是眼科领域的一大挑战。随着医学研究的不断深入，新疗法和新技术的出现为患者带来了新的希望。当下，抗VEGF治疗仍然是nAMD的一线治疗选择，但面临注射频繁、负担较重的挑战，开发多靶点、探索长间隔给药是药物研发的新趋势。在2025年ARVO会议现场，我们有幸采访到上海交通大学医学院附属第一人民医院孙晓东教授，结合ARVO学术热点，就nAMD的治疗现状、未来发展方向以及其团队的最新研究成果进行了深入探讨。

目前针对难治性nAMD的治疗探索主要聚焦于哪些方向？

抗VEGF治疗进入临床应用至今，取得了开创性的进展，然而在临床实践中，我们发现约30%~40%的nAMD患者对单纯的抗VEGF治疗反应不佳，称之为“抗药性患者”。针对这些患者，目前主要有以下几种解决路径：

联合治疗

VEGF是治疗眼底新生血管相关疾病最重要的通路之一。实际上，炎症因素在治疗中也起着关键作用。在VEGF疗法尚未问世之前，我们使用曲安奈德治疗nAMD也取得了一定的效果。在糖尿病黄斑水肿（DME）的治疗中，我们也会联合使用曲安奈德和抗VEGF药物。这表明，以炎症小体为代表的炎症反应在AMD、DME等疾病中扮演着重要角色，这一观点已在许多临床前模型中得到广泛证实，也为抗VEGF联合抗炎治疗铸就了理论基础。

提高剂量

通过增加药物剂量来提升疗效或延长给药间隔。一些药物如8mg阿柏西普正是向高剂量方向发展的一个典型代表药物。

多靶点治疗

众所周知，VEGF是nAMD最重要的致病因素。然而，AMD作为一种衰老性疾病，其发病机制复杂，是由多种因素共同作用引起的。虽然VEGF是一个关键因素，但其他因素如白介素、胎盘生长因子（PGF）、血管生成素2（Ang2）介导的血管新生以及补体系统等也在其中扮演重要角色。因此，寻求多靶点治疗成为风靡全球的热点方向。除了当下我们熟悉的抗VEGF、抗PGF药物外，同时聚焦VEGF和Ang2靶点的法瑞西单抗、重组人血管内皮生长因子受体（VEGFR）和人补体受体1（CR1）融合蛋白IBI302等也在领域内大放异彩。此外，整合素α5、TKI酪氨酸激酶抑制剂等新靶点也在不断开发中，白介素6、白介素17等靶点药物也已进入临床试验阶段。

我相信，多靶点治疗是未来发展的重要方向。因为任何药物在开发过程中，其剂量提升都有一定的限度，单一靶点或有限靶点的药物在提升剂量时终将达到其疗效的天花板。为了进一步提高远期疗效，特别是在治疗老年黄斑变性相关的黄斑萎缩（MA）或纤维化方面，需要开发新的抗纤维化或抗萎缩靶点。

然而，药物开发是一个极其复杂的过程，充满许多曲折。以我们针对VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E开发的药物为例，虽然这些药物在二期临床试验中取得了非常好的效果，但VEGF-D和VEGF-E在三期临床试验中却遭遇了失败。这说明，即使某些靶点在动物模型中表现出色，但在人体临床试验中仍可能面临挑战，因此需要通过大规模的人体临床试验来严谨验证其安全性和有效性。我相信，通过不断地探索和验证，我们能够找到更有效的治疗方案，为患者带来更多希望。

以IBI302为例，其同时靶向VEGF和补体活化通路的双重抑制机制，为nAMD的治疗带来哪些突破？

2006年，关于AMD的研究取得了重大进展，几篇重磅论文发表在Science杂志上，明确证明了补体系统与AMD的发生之间存在明确的科学关联。彼时，抗VEGF药物上市，自那以后针对补体系统的药物开发就一直在同步进行。最初，补体抑制剂主要用于治疗地图样萎缩（GA），如今已有两款针对GA的补体抑制剂药物在美国获批。在此次ARVO会议上，一个美国研究团队报告了在真实世界中使用补体抑制剂有效抑制AMD进展的结果，这一讯息令人振奋。

实际上，早期在临床前研究中，我们对那些对抗VEGF治疗反应不佳的患者进行了房水标本分析，发现补体不仅在GA中发挥作用，在nAMD中同样扮演重要角色。它不仅调控VEGF，还参与了纤维化过程（fibrosis）和上皮-间质转化（EMT），甚至在黄斑萎缩（MA）的发展中也早有研究证实其影响。基于这些发现，我们与信达生物合作，联合开发了全球首款针对补体和VEGF双靶点的药物IBI302，用于治疗nAMD。我们希望通过这种创新疗法，在黄斑萎缩和纤维化方面取得额外的疗效。在药物开发过程中，我们注意到高剂量治疗逐渐成为一种趋势。因此，在一期和二期临床试验中，我们在低剂量试验的基础上，这次主要报告了6.4mg和8mg高剂量组在nAMD治疗中的疗效和安全性。

从目前的数据来看，IBI302在视力改善方面与对照组阿柏西普2mg相比，达到了非劣效性标准。然而，在中央视网膜厚度（CST）方面，观察到IBI302组有更明显的改善，CST下降幅度更大。尽管在视力提升上没有显著差异，这可能与所谓的“视力改善天花板效应”有关，但从解剖学证据来看，IBI302显然进一步提升了改善效果。此外，我们还发现IBI302组黄斑萎缩（MA）的发生率约为4.7%～5.1%，而对照组约为7%。这表明IBI302在长期抗VEGF治疗中，可能具有潜在的降低MA发生率的优势。当然，目前的观察时间较短，仅为52周，我们期待三期临床试验能带来更好的结果。

多靶点药物可能面临更复杂的全身暴露风险，在多靶点药物的临床开发中，研究者如何平衡疗效提升与安全性风险？

目前，市场上具有代表性的多靶点药物，如罗氏的法瑞西单抗以及信达生物的IBI302，这些药物都含有Fc片段。从理论上讲，Fc片段可能会增加药物的全身暴露。然而，根据法瑞西单抗的全球三期临床试验数据，以及目前正在进行的IBI302三期临床试验和高剂量试验结果，全身暴露的风险实际上非常低。

由于补体是人体重要的抗感染指标，过去在补体治疗领域，早期的补体治疗研究常常需要额外采取措施来增强患者的免疫功能，以防止感染。然而，随着药物设计的创新和工艺的改进，现代补体治疗药物的全身暴露率已经大幅降低，这使得它们的安全性得到了显著提高。即使在高剂量情况下，这些药物的全身暴露率仍然保持在非常安全的水平。因此，当前的补体治疗不再需要像过去那样，采用额外的免疫增强措施。

您认为未来5年nAMD领域最可能的突破有哪些？会推动nAMD治疗目标与模式如何转变？

尽管在2006年时，许多人认为nAMD已经接近被攻克，但经过过去十几年的研究和实践，我们发现AMD实际上是一个非常难以治愈的疾病。它是一个多因素导致的复杂病症，VEGF和我们在前面提到的其他新靶点只是其中的一部分，其关键因素还包括基因、免疫反应以及神经免疫等。因此，AMD的治疗难度似乎越来越大，这表明我们面临的是一个需要长期努力才能克服的挑战。

针对这种慢性、衰老退行性疾病，主要有以下几个发展方向：

1.延长给药间隔

过去，使用抗体和早期融合蛋白治疗时，患者每年大约需要接受7到9次注射才能维持疗效。如今，通过提高药物剂量，我们已经能够将给药间隔延长到每3~4个月一次。然而，药物浓度的进一步提升可能会带来全身暴露和潜在风险，因此这种方法存在一定的局限性。

2.多靶点治疗

除了VEGF之外，我们正在探索新的靶点，以期在无法再延长给药间隔的情况下提升疗效。

这种方法旨在通过作用于多个病理途径来提高治疗效果，而不是单纯地依赖延长给药间隔。

3.改变剂型和给药方式

目前，几乎所有药物都依赖玻璃体内注射。我们正在研究使用新型纳米载体或脂质体等方法改变药物剂型，甚至探索像新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）这样的化学药物，通过口服或眼药水的方式给药。这种改变不仅可以减少对传统玻璃体内注射的依赖，还可能带来更便捷的治疗体验。

4.基因治疗

基因治疗作为一种新兴的给药平台，正在快速发展。其制造工艺和技术日益成熟，理论上可以实现一次治疗、终身治愈的效果。对于AMD患者来说，这无疑是一个巨大的福音。从目前国际上几个大型三期临床试验以及国内二期临床试验的结果来看，基因治疗的年化补救治疗率非常低，这表明基因治疗具有很大的潜力。除了基因增补疗法外，基因编辑和反义寡核苷酸（ASO）等技术也在不断发展，未来可能会进一步改变AMD的治疗格局。

5.人工智能（AI）应用

AI在未来的应用前景广阔，包括更好地筛选适合药物的患者、制定更优的治疗方案，以及通过建立大模型实现疾病的早期发现等。AI的引入将有助于提高治疗的精准度和效率，为患者提供更个性化的治疗方案。

在今年的ARVO会议上，我们可以看到各个方向都有所布局，这表明未来我们将朝着这些方向不断努力。基因治疗、AI应用、新型药物剂型和给药方式，以及多靶点治疗等，都为AMD的治疗带来了新的希望和可能性。我们相信，通过持续的研究和创新，AMD的治疗将迎来更加光明的未来。

此次ARVO会议上，您的团队展示了哪些学术成果？

在本次会议上，我们团队主要聚焦于我们最擅长的领域——AMD的研究，并首次报告了高剂量IBI302在老年黄斑变性二期临床试验中的结果。与此同时，我们还分享了遗传性眼病的治疗进展。讲题囊括光学相干断层扫描（OCT）影像分析的一些发现、环境因素与老年黄斑变性、基因治疗的临床试验结果。

此次会议，我们非常荣幸能够通过口头报告、海报展示（Poster）以及专访等多种形式，向国际学术界展示我们团队的研究成果。希望通过这些展示，不仅能分享我们的学术发现，还能让国际同行更好地了解中国学者，特别是我们团队在眼科研究领域的努力和成就。这不仅是对我们工作的肯定，也是推动全球眼科医学发展的重要一步。我们期待与全球同仁交流合作，共同为眼科疾病的治疗贡献力量。

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