编者按：致盲眼病是严重影响人类生存质量的三大疾病之一，免疫性眼病是最主要致盲原因之一，此类疾病的病理本质是免疫炎症损伤。以典型的免疫性眼病——葡萄膜炎为例，是致盲率最高的不可逆致盲眼病，所致盲目占盲人人口的15%-20%，其组织受累广泛、视力危害大。尽管众多眼免疫专家及团队在葡萄膜炎的诊疗中做了大量的研究工作，但仍然面临着临床瓶颈问题——由于葡萄膜炎发病机制不明确，缺乏有效的治疗靶标，临床上仍以激素和免疫抑制剂等非特异性药物的长期应用为主，给患者带来严重的全身副作用，且治疗效果不佳。因此，中山大学中山眼科中心迟玮教授及其团队围绕这一科学问题开展了系列研究，速来看看最新的研究结果。

固有免疫是人体的第一道防线，固有免疫反应在疾病的免疫炎症损伤中发挥重要作用，感染和炎症损伤可通过模式识别方式——病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）诱导模式识别受体活化、炎症小体组装。炎性小体是胞质内的多蛋白寡聚体，参与固有免疫反应，激活炎症反应；炎症小体组装可促进IL-1β、IL-18的切割，成熟和分泌；并介导Gasdermin-D的切割，引起细胞打孔，从而导致细胞焦亡的发生。

鉴于此，迟教授团队研究发现

研究成果1：

首先，迟教授团队通过高通量测序发现免疫性眼病发病过程中Caspase-8信号活化。

以往对Caspase-8的研究主要集中在其作为关键的凋亡启动分子，介导细胞凋亡。迟教授团队的研究却发现在免疫性眼病损伤的早期Caspase-8介导的Caspase-3的cleavage活化介导的凋亡并不明显，其主要以促进具有生物学活性的炎症因子IL-1beta的切割和释放导致的视网膜神经炎症为主。Knockdown Caspase-8以后视网膜组织缺血损伤显著减轻、且小胶质细胞活化和RGC死亡明显减少，提示Caspase-8介导免疫性眼病的发病。

迟教授团队发现了Caspase-8信号诱导NLRP1和NLRP3炎症体的活化组装，进而促进IL-1β释放，引起免疫性眼病发病，文章首次报道了Capase-8的新免疫功能，发表在PNAS杂志上。

迟教授团队进一步的研究发现了一种新的、非经典的Caspase-8炎症小体，其可以与ASC组装形成新型炎症小体，从而启动固有免疫反应、介导眼内组织的炎症损伤，研究发表在Journal of Neuroinflammation杂志上（IF:9.8）。

迟教授团队还筛选到了靶向Caspase-8的药物——甘草酸铵，可通过抑制Caspase-8信号的活化，进而抑制炎症小体的组装和细胞因子释放，从而有效减轻免疫性眼病的组织损伤。

小结：综上所述，迟教授团队的研究首次报道了Capase-8的新免疫功能功能及其分子机制，发现了新的、非经典的Caspase-8炎症小体，筛选了靶向治疗药物治疗免疫性眼病。

迟教授团队进一步探索发现

研究成果2:

率先提出了炎症小体活化失衡介导免疫性眼病的发病，研究发表在临床免疫排名第一的Journal of Allergy and Clinical Immunology杂志上(IF:14)。
调控NLRP3/NLRP6炎症小体活化失衡可抑制眼内炎症。

缺血、干燥压力、组织损伤等原因引起的DAMPs增多，诱导Capase-8信号活化，进而促进NLRP3/NLRP6炎症小体活化失衡，介导免疫性眼病发生。

迟教授团队的研究还进一步发现了免疫性眼病发病中线粒体损伤增加，线粒体DNA释放增多可促进炎症小体活化失衡，从而介导眼内组织损伤。研究发表在Journal of Autoimmunity杂志上(IF:14)。

深入探讨其上游机制，发现TLR4-MyD88途径活化可激活caspase-8-NLRP3/NLRP6-IL-1β信号通路，从而导致眼内炎症损伤。文章发表在Experimental Eye Rearch杂志上。

迟教授团队还筛选了NLRP3的靶向干预药物——格列本脲，可靶向抑制眼组织的免疫炎症反应。小结：提出了炎症小体活化失衡介导免疫性眼病的发病，揭示了线粒体DNA损伤诱导炎症小体活化失衡的新机制，筛选了靶向NLRP3的药物治疗免疫性眼病。

迟教授团队深入研究发现

研究成果3：

研究表明炎症小体组装后，可以切割pro Caspase-1/Caspase-11成Caspase-1/Caspase-11，并进一步切割焦亡底物——GSDMD蛋白N端和C端结构域的连接区，N-GSDMD结合膜磷脂上，具有膜打孔活性，进而破坏细胞膜,引发细胞胀大死亡——称之为细胞焦亡，同时释放大量具有生物学活性的细胞因子。

迟教授团队通过高通量测序发现免疫性眼病发病过程中细胞焦亡底物——GSDMD表达增加，且视网膜常驻固有免疫细胞——小胶质细胞焦亡显著增多。
进一步的研究揭示了细胞焦亡参与了免疫性眼病的发病。

迟教授团队还首次报道了除了经典的Caspase-1和Caspase-11外，Caspase-8也可以介导细胞焦亡。文章发表在Molecular Neurodegeneratioin杂志上（IF:18）。

深入研究caspase-8诱导细胞焦亡的机制，揭示了caspase-8通过促进NLRP3/NLRP12/NLRC4炎症小体活化，且NLRP12和NLRC4炎症小体通过协同左右，促进细胞焦亡。

迟教授团队还首次发现了在细胞焦亡的过程中除了有经典的IL-1β、IL-18外，还伴有大量IL-33的释放，IL-33在免疫性眼病发病中发挥关键致病作用，靶向抑制IL-33可以显著减轻眼内炎症损伤。进而找到了靶向IL-33的治疗药物——可溶性ST2治疗免疫性眼病。文章发表在Ocular Surface杂志上。

迟教授团队还发现了除了形成炎症小体的NLRs参与免疫性眼病，还有一类具有调节作用的调节性NLRs也参与免疫性眼病发病，其中NLRC5可通过促进NLRP3/NLRC4炎症小体活化、介导细胞焦亡。文章发表在Frotier in Cell and Developmental Biology杂志上。

小结：迟教授团队的研究发现了小胶质细胞焦亡介导免疫性眼病的发病，并首次发现了Caspase-8参与诱导细胞焦亡的新功能，并发现了细胞焦亡的过程中伴有大量新型炎症因子IL-33的释放，并找到了靶向IL-33的治疗药物。

总结

在炎症小体与细胞焦亡介导免疫性眼病发病的分子机制及靶向干预方面，迟教授团队取得了多项研究成果，相关研究仍在如火如荼地进行，期待出现更多的研究突破与成果，为免疫性眼病找到新的方向和治疗新策略。

专家介绍

迟玮 教授

中山大学中山眼科中心

教育部长江学者特聘教授、主任医师、博导眼免疫与葡萄膜炎科主任、中山大学科研院副处长美国Baylor医学院博士后、广东省杰出青年医学人才（第一届）、全国百优提名奖获得者擅长眼底病和葡萄膜炎的诊断和治疗任中国医师协会眼科医师协会葡萄膜炎学组委员老年保健医学眼科疾病防治分会全国常务委员广东省医师协会眼科分会眼底病学组副组长广东省康复医学会理事、广东省康复医学会视觉康复分会副主委以通讯/第一作者在国内发表和完成的SCI论文31篇，影响因子10分以上7篇。主持国家自然科学基金重点项目等4项国家及省部级基金15项。Frontiers in Ophthalmology、Frontiers Cell Dev Biol杂志编委

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