葡萄膜炎传统疗法面对人类妊娠时的挑战

葡萄膜炎是常见的眼部自身免疫性疾病，病程迁延，易复发。更重要的是，葡萄膜炎严重危害视功能，约占致盲总数的10-25%，高达50%的葡萄膜炎患者遭受严重的视力丧失。目前传统疗法主要是糖皮质激素和免疫抑制剂等非特异性药物，在严重影响患者的生活质量的同时，葡萄膜炎也带来了巨大的经济负担。

青壮年为葡萄膜炎发病主要人群，而对于女性患者则主要集中于育龄期以及妊娠等特殊时期。由于育龄期受妊娠计划、药物吸收、性激素水平的影响，因此这类患者需要对葡萄膜炎传统疗法进行合理选择。

药物可以通过多种方式穿过胎盘进入胎儿体内，或者转运到乳汁中，这些都可能影响胎儿的生长发育。葡萄膜炎临床治疗常用的糖皮质激素，使用治疗水平的激素有可能反向抑制下丘脑、垂体激素的释放，间接抑制孕激素的产生。另一方面，一些常用的免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤可能影响正常妊娠、导致胎儿畸形。为此，育龄期或者围妊娠期葡萄膜炎女性患者用药常面临自身病情控制、妊娠和胎儿健康的抉择。 

怀孕期间机体免疫系统如何变化？

妊娠期母体会发生一系列解剖及生理学改变以保证胎儿生长。妊娠期独特的免疫状态导致母体对各种疾病的易感性发生变化，感染及重症风险增加；反之，某些自身免疫性疾病，如葡萄膜炎，多发性硬化，发病率及严重程度在孕期下降。因此，探索妊娠过程早、中和晚期机体免疫系统的细微差异，对于揭示怀孕过程中免疫疾病发生的潜在机制，具有重要的意义。

1、苏教授团队通过对妊娠早中晚期人群、产后早期人群以及健康人群外周血免疫细胞进行单细胞转录组测序，首次建立人类怀孕的外周血免疫细胞的单细胞图谱，系统阐述了不同妊娠阶段免疫细胞的表型、转录水平的变化，揭示了怀孕过程中感染增加以及自身免疫减少的免疫机制。

2、苏教授团队发现怀孕显著引起适应性免疫的下降，表现为T细胞、记忆性亚群和浆细胞的比例减少。另外，怀孕下调了自身免疫反应相关的基因和通路，并呈现孕期相关性。Th17细胞分化逐渐下降，而淋巴细胞的细胞凋亡和基因沉默在早期尤为明显。另外，DC和淋巴细胞之间抗原呈递作用减弱，淋巴细胞间活化和趋化作用下调。

3、此外，在该研究中通过比较怀孕与老龄的免疫学特征，阐明怀孕促进衰老的免疫学机制，表现为单核细胞中氧化应激、衰老和炎症反应增强，而衰老相关表型在产后得到部分压制。这些结果提示人类正常怀孕是一个短暂性衰老的过程。

图1. 人类怀孕期间外周血免疫的动态景观

（图源：Liu X, et al., Fundamental Research. 2022）

小结：应用单细胞测序技术首次展现了人类怀孕的外周血免疫学特征，全面解析妊娠不同时期免疫系统的动态变化；其中T和B细胞功能受损，自身免疫功能基因和通路下调，是人类怀孕重要的免疫学特点。

怀孕如何影响葡萄膜炎的发生、发展和治疗？

女性葡萄膜炎患者在孕期病情缓解，分娩后病情复发。在围妊娠期发挥关键作用的性激素主要是孕激素，且孕期孕激素水平的波动性改变与疾病的缓解和恶化相吻合，高水平的孕激素与疾病的缓解有关。鉴于人类怀孕的高孕激素水平以及围妊娠期葡萄膜炎患者这一特殊人群，探索孕激素对葡萄膜炎的治疗作用和免疫机制，对指导临床治疗女性葡萄膜炎患者至关重要。

1、苏教授团队构建了小鼠EAU葡萄膜炎动物模型，探究孕激素治疗对EAU的影响。研究者发现孕激素治疗可减少视网膜折叠和视网膜炎症细胞浸润。

2、苏教授团队对不同组别小鼠淋巴结的免疫细胞进行单细胞转录组测序，以探索孕激素治疗EAU的免疫学机制。孕激素逆转EAU小鼠T细胞和B细胞中自身免疫相关基因的上调和免疫负调节基因的下调。

3、苏教授团队发现孕激素逆转EAU诱导的Th17和Th1细胞的增加，Treg细胞的减少。此外，研究者筛选出Pim1/Id2 通路并验证了Id2调控Th17中Pim1表达以及Th17细胞致病性。孕激素能抑制Id2/Pim1通路在Th17细胞中的激活，导致Th17致病性下降。这些结果提示Id2/ Pim1通路对Th17细胞致病性和EAU的发展至关重要，而孕激素抑制这些过程，从而抑制Th17致病性和葡萄膜炎的发生。

图2. Id2/Pim1途径促进葡萄膜炎和Th17致病性

（图源：Liu X, et al., J Neuroinflammation. 2023）

小结：孕激素可治疗葡萄膜炎。Id2/Pim1轴是EAU过程中Th17细胞发挥致病性的重要途径，孕激素降低了Id2/Pim1的激活和Th17细胞的分化，从而治疗葡萄膜炎。这一发现有助于指导育龄期或者围妊娠期女性患者的临床用药。

围妊娠期-葡萄膜炎患者如何安全用药？

葡萄膜炎发病高峰为育龄期，患者在围妊娠期常难以避免使用相关药物，在不同时期都可能造成不良影响。患者在选择用药时，应由葡萄膜炎专科医生、妇产科医生及患者共同协商决策，应在预防及控制母体病情活动的同时不对胎儿/乳儿造成伤害。在2016年EULAR（欧洲风湿病学会）的用药推荐指南中，妊娠期和哺乳期患者相对较安全使用的药物包括羟氯喹/氯喹、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司及秋水仙碱等。避免使用可能存在致畸的药物，如甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯和麦考酚酸酯等。有一些药物则在不同妊娠时期需要调整用药选择和剂量，可作为条件使用，如糖皮质激素和非甾体抗炎药（NSAIDS）。

避免使用的药物

应避免使用可能导致胎儿畸形的药物，如沙利度胺、吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺和来氟米特。对于这些药物，医生需根据患者病情和妊娠计划，合理规划用药。在妊娠期严重的、难控制的母体疾病，病情严重威胁重要脏器或生命时，这个时候应考虑救命要紧，可使用甲泼尼龙冲击治疗，甚至在妊娠中晚期应用环磷酰胺。

较安全使用的药物

硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是葡萄膜炎患者围妊娠期相对安全的免疫抑制剂。哺乳期尽量避免服用硫唑嘌呤，如病情需要必须不能停药，则可以酌情继续使用，应丢弃服药后短期内产生的乳汁。

羟氯喹：哺乳期可以使用。

环孢素和他克莫司：不增加胎儿畸形的风险，但可能增加妊娠期高血压、子痫和妊娠期糖尿病的发生率。不显著增加乳汁药物浓度，无明显毒副作用，可考虑哺乳。

条件使用的药物

非甾体抗炎药（NSAIDS）：由于其抑制前列腺素合成、减轻宫缩、促进胎儿动脉导管提前关闭，因此不能用于妊娠晚期。

糖皮质激素：是治疗葡萄膜炎的主要药物之一，但是需要在不同妊娠时期应对激素剂量进行调整。早期激素用量较小，在妊娠中、后期，可较大剂量使用。使用激素时可以进行哺乳，如果激素用量较大时，应丢弃服药后短期内产生的乳汁。

TNF抑制剂：妊娠期首选TNF抑制剂为培塞利珠单抗，因其不含Fc段，故极少通过胎盘转运，该药可以在全妊娠期使用。另外，依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗等胎盘转运率较高，需在妊娠晚期停药，以减少药物对胎儿造成潜在风险。

男性患者备孕时使用的药物

备孕期间可以继续使用硫唑嘌呤、秋水仙碱、羟氯喹、TNF抑制剂。柳氮磺吡啶可能导致男性可逆性精子缺乏，如发生受孕困难，需在备孕前停药。其他生物制剂和靶向药物，目前安全数据有限，有待进一步研究。

孕激素的适应症

在选择临床用药的时候，需要考虑药物对于母体病情活动、胎儿健康以及孕激素水平的影响。目前孕激素多用于流产和异常子宫出血等妇产科疾病。一些临床研究报道了孕激素治疗神经系统疾病的安全性和有效性。苏教授团队发现孕激素可治疗葡萄膜炎，发挥抗炎和抗自身免疫功能，这为孕激素临床治疗葡萄膜炎提供重要依据。在未来的研究中，可以进行更大规模的临床前和临床试验，探索孕激素辅助治疗围妊娠期葡萄膜炎的安全性和有效性。

葡萄膜炎患者临床用药的新选择

葡萄膜炎目前缺乏特异有效治疗，导致视力损伤、预后差。葡萄膜炎发病高峰为育龄期，在围妊娠期常难以避免使用相关药物，药物的转换有可能导致葡萄膜炎复发。

阿达木单抗是一种特异性靶向TNF-α的全人源化单克隆抗体，已被证实在自身免疫性疾病中具有优异的疗效，已被国家药监局批准用于治疗非感染性葡萄膜炎。苏教授团队针对阿达木单抗临床治疗葡萄膜炎患者的安全性和有效性进行了一系列研究，这系列病例中也包括了育龄期女性患者在内，发现阿达木单抗治疗葡萄膜炎安全性好，且可有效减少葡萄膜炎复发次数，使患者获得更大的视觉获益，并显著减少了糖皮质激素的用量。这些结果提示阿达木单抗可作为葡萄膜炎一线治疗选择。

小结：生物制剂阿达木单抗治疗葡萄膜炎安全、有效。对于糖皮质激素不耐受的全身性疾病患者，以及育龄期葡萄膜炎女性患者，选择这类生物制剂似乎是一个可行的选择，但仍需进一步大样本的临床数据。

专家简介

苏文如 教授

主任医师、博士研究生导师、医学博士

“国家优青”基金获得者，“广东省杰青”基金获得者

广东省特支计划青年拔尖人才，广东省杰出青年医学人才

擅长各种眼免疫性疾病和眼底病的诊断和治疗

任广东省医师协会眼科分会眼与全身病组副组长

中国老年学和老年医学会老年病学分会委员等

发表SCI论文 90余篇，以通讯/第一（共同）作者65篇，其中IF>20分论文2篇，IF﹥10论文16篇，包括PNAS，Nature communications,  Cell reports medicine(Cell 子刊), Cell discovery等

获广东省科技进步一等奖1项，授权发明专利3项

主持国家重点研发计划课题，国自然等十余项基金

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