编者按

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭教授联合苏州大学何耀教授、王后禹研究员等学者在Advanced Meterials期刊上发表了反义寡核苷酸通过ATP结合盒糖转运蛋白选择性治疗人源性耐药细菌的相关研究。研究结果表明，该治疗策略可以特异性和有效地杀死几乎100%的抗生素耐药细菌，且对细菌性角膜炎和眼内炎均有明显疗效。目前，多重耐药细菌性角膜炎治疗中面临哪些挑战？基因技术治疗多重耐药细菌性角膜炎进展如何？“特洛伊木马”策略能否实现治疗多重耐药细菌性角膜炎？带着这些问题，《国际眼科时讯》特邀洪教授，畅谈多重耐药细菌性角膜炎治疗现状及新进展。

多重耐药细菌性角膜炎治疗面临的挑战——无药可用 

当下，市面上有许多可用的抗生素，对于多数细菌性角膜炎，疗效相对确切。通过近几年的细菌敏感性实验的临床研究发现，随着抗生素使用的越来越普遍，多数眼表细菌对于已有抗生素的耐药率呈上升趋势，在临床上可看到且不少见多重耐药细菌性角膜炎患者。细菌性角膜炎可导致角膜穿孔，甚至失明，这通常是多重耐药细菌感染的结果，临床治疗非常棘手。

洪教授指出，治疗多重耐药细菌性角膜炎面临的主要挑战有两点：第一，对于临床医生来说，治疗药物十分有限，目前临床上常用眼科药物为传统的三代或者四代喹诺酮类，个别眼科中心可能配置去甲万古霉素、万古霉素、头孢呋辛等滴眼液，但并不适合所有的单位使用；第二，如果患者对现有抗生素已产生耐药性，医生将进入到无药可用的困窘境地。这也是洪教授团队为什么关注多重耐药细菌性角膜炎的原因。选择何种治疗方式能够为此类患者带来新的希望，是摆在所有眼科同道面前的一道难题。

基因技术治疗多重耐药细菌性角膜炎需攻克两大核心问题 

目前国际上应用基因编辑手段治疗耐药性细菌性角膜炎的研究很多，其主要核心机制和原理是通过多肽或小核酸干扰的方式破坏细菌本身，或抑制细菌增长。然而，基因治疗仍然面临的主要挑战是什么？洪佳旭教授提出了两个关键的科学问题：一、治疗性的核酸片段很难进入到细菌菌体内；二、核酸片段的生物安全性问题，即能够被细菌摄取的核酸片段，也有可能会被人体或者生物体的细胞所摄取。

治疗多重耐药细菌性角膜炎的创新性突破——“特洛伊木马”策略 

近年来，多重耐药细菌性角膜炎基因治疗技术的进展很多，如使用不同的基因技术，或使用不同的递送载体材料（病毒载体、小分子载体、纳米材料等）。洪教授重点介绍了其研究团队研发的一个治疗多重耐药细菌性角膜炎的解决方案。针对上文提到的多重耐药细菌性角膜炎基因治疗面临的核心问题：如何实现治疗性核酸片段特异性的进入到细菌体内，而不进入到人体或者生物体内。洪教授团队提出一个创新策略——“特洛伊木马”策略。

“特洛伊木马”是什么？“特洛伊木马”来源于古希腊的一个神话：希腊联军围困特洛伊城，却久攻不下，于是假装撤退，并留下一具巨大的木马，特洛伊守军将木马作为战利品运进城中，木马中躲藏的希腊士兵打开城门，导致特洛伊沦陷。后常用“特洛伊木马”比喻在敌方阵营埋下伏兵里应外合的活动。

在多重耐药细菌性角膜炎的课题上，洪教授研究团队使用了类似“特洛伊木马”的策略，设计了一个三片段核酸类的药物。片段一是葡萄糖，相当于“木马”，细菌看到葡萄糖时，将其作为食物摄取。同时，葡萄糖上面链接了两个物质，一个是硅基纳米，一个是治疗性的核酸片段（简称asPNA）。asPNA被包在葡萄糖里面，当细菌摄入葡萄糖时，会将asPNA一起摄入，asPNA顺利进入细菌体内并被释放，干扰细菌核酸或者氨基酸等营养物质的吸收，从而达到抑制和杀伤细菌的作用。简单来说，通过“特洛伊木马”策略，既保证了细菌的特异性摄取，又保证了对细菌的杀伤；同时，因为细菌吸收葡萄糖的通道在人体细胞和哺乳动物细胞中不存在，所以asPNA只会被细菌特异性吸收，并不会进入到人体或者生物体内。洪教授希望，新的“特洛伊木马”策略能为多重耐药细菌性角膜炎的治疗带来新的选择，与此同时，洪教授与何耀教授已正式向医院伦理委员会提交申请，拟于2023年年底开展研究者发起的临床研究，希望通过临床转化应用更好地守护多重耐药细菌性角膜炎患者的光明视界。

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