编者按：目前临床上对于圆锥角膜的治疗主要考虑两个方面，阻止圆锥角膜进展及矫正角膜不规则，对于中、晚期圆锥角膜主要采取手术方式进行治疗。角膜胶原交联（corneal collagen cross‐linking，CXL）预防圆锥角膜进展的长期安全性及有效性已经得到证明，但其具体实施方法及其有效性和安全性依然存在争议。近期，北京大学第三医院陈跃国教授团队设计了一项前瞻性研究，初步回答了这一问题，研究结果发表在《中华眼科杂志》上。
角膜交联＆准分子角膜表层消融：圆锥角膜治疗新方向
CXL是采用370nm波长的紫外线照射光诱导剂（0.1%核黄素）浸泡后的去上皮角膜，使角膜基质内胶原纤维产生交联作用，增强角膜的硬度，也可预防圆锥角膜的进展[1]。尽管其长期安全性及有效性已经得到证明，但治疗后角膜形态依然不规则，患者难以获得良好的最佳矫正视力。有文献报告，在现有CXL基础上，如与角膜地形图引导的个性化准分子激光表层消融技术联合应用，可在阻止圆锥角膜进展的同时，通过提高角膜的规则性改善患者最佳矫正视力及视觉质量[2]。陈跃国教授团队的研究纳入进展期早期圆锥角膜19例（20只眼），并按照Amsler与Muckenhirn标准[3-4]分级为KC1~KC3。患者入组后接受角膜地形图引导的LASEK，联合快速CXL治疗。所有患者均顺利完成手术，且无术中意外或并发症。术后观察角膜上皮的愈合情况，随诊至少12个月，观察其视力（裸眼视力、最佳矫正视力）、屈光度（球镜、柱镜）和角膜形态（三维角膜地形图、前节OCT）的变化。
角膜地形图引导的LASEK：20%酒精浸泡角膜上皮20秒，完整剥离8*8mm角膜上皮片，暴露角膜基质床。采用WaveLight EX500准分子激光仪（Alcon），选取检查合格、重复性良好的Topolyzer角膜地形图（Alcon）结果作为治疗的依据。角膜地形图引导模式常规的光区设定为6.5或6.0 mm，以0.5mm为一个阶梯。激光消融深度与光区设定大小成正比，按照角膜规则性的不同，每改变0.5mm的光区直径，角膜消融深度的改变可达 10μm以上。为节约角膜组织并兼顾视觉质量，研究采用直径5.0、5.5、6.0共3种光区大小（多数为5.5mm），平均直径（5.60±0.35）mm。另外考虑到激光消融的主要目的是使角膜中央尽量变得规则，而并不是为了矫正近视及（或）散光度数，因此将欲矫正屈光度球镜及柱镜均设为“0”。
快速CXL：准分子激光消融完成后，用0.1%核黄素浸泡角膜基质床面10 min；随后用30 mW/cm²照度的紫外线仪照射4 min，总能量为7.2 J/cm2。
角膜地形图引导个性化LASEK 联合快速 CXL治疗圆锥角膜效果如何？且看研究结果解析
术后视力和屈光度：术后12个月所有患眼最佳矫正视力均无下降，65%患者视力较术前提高2行及以上。术后 12 个月，最佳矫正视力提高到0.17±0.14（logMAR视力），与术前相比差异有统计学意义（t=3.079，P=0.01）；裸眼视力和等效球镜度数差异无统计学意义；但柱镜度数显著降低（t=- 2.435，P=0.03）。手术安全性指数（安全性指数=术后最佳矫正视力/术前最佳矫正视力）为1.47，即术后logMAR最佳校正视力较术前提高47%。
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术后角膜地形图改变：研究表明术后角膜前表面形态变得规则。与术前相比，术后 12 个月角膜顶点曲率（Kapex）与术前相比有所降低（Z=-2.903，P<0.01）；瞳孔中央直径4.5mm 范围内的平均曲率也较术前明显下降。角膜前表面不对称性指数显著降低(Z=-2.667，P<0.01)，从术前（5.24±2.65）D降低至术后（2.73±1.70）D，角膜变得规则；角膜厚度减少，从术前平均461.9μm降低至术后416.6μm（Z= -3.059，P<0.01）。（图1）
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手术前后角膜内皮：无论数量还是六角形细胞比例的变化并无统计学差异。
术后并发症：研究发现角膜上皮愈合时间约为 5~20 d，平均9.35d，是相对缓慢的；术后1~2个月开始出现Haze，多数为0.5或1级，持续6~12个月后逐渐消退，术后12个月55%患眼存在0.5~2级的Haze，1只患眼（5%）存在2级Haze局限于原角膜锥顶处附近。（图2）
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手术效果方面，快速CXL（15min，核黄素浸泡 10min、紫外线照射4min，总能量可达 7.2 J/cm2）治疗时间大为缩短，提高了效率[5]。其虽然可以阻止圆锥角膜的进展，但仅此一项治疗仍不能显著提高角膜的规则性并提高矫正视力。而该研究增加了角膜地形图引导的个性化 LASEK为一大创新，角膜地形图用于显示不同患者角膜不同程度的变化程度，并以此为基础设置LASEK治疗参数，使治疗更加个性化、精准化，有针对性地改善角膜的规则性，加之CXL增加角膜硬度，双管齐下，获得了较好的效果，证明二者结合可以在阻止圆锥角膜进展的同时改善角膜的规则性，以提高患者的最佳矫正视力。临床实际工作中，也让患者感受到显著的疗效。
安全性方面，常规的 LASEK术后，角膜上皮多数在5~7 d即可愈合。而联合 CXL 后，角膜上皮愈合时间显著延长，这可能与紫外线照射损伤角膜缘干细胞有关，也可能与患者伴有干眼及眼表炎性反应等有关。术中注意保护角膜缘，术后可酌情使用不含防腐剂的人工泪液及促进角膜上皮修复的滴眼液。Haze的发生率方面，本研究中术后12 个月尽管多数（55%）患眼仍有0.5级 Haze，1只眼2级Haze，但位于偏离瞳孔区的原角膜锥顶处，对于最佳矫正视力无明显影响。
手术设计方面，角膜厚度在术前筛选和治疗设计中非常重要，由于采用了准分子激光进行消融，该组病例术后角膜厚度显著变薄，但角膜形态显著变得规则。采用角膜地形图引导下的个性化准分子激光上皮瓣下消融术，须严格掌握适应证，以确保术后角膜上皮下有足够的基质厚度，对晚期圆锥患者应慎行。在该研究中，为了最大限度地减少角膜组织消融，研究者在制定准分子激光治疗方案时，将准分子激光的屈光度治疗参数都设为0，即不考虑任何的屈光度矫正，只是针对角膜的不规则部分，即因角膜膨隆而产生的高阶像差；同时采用缩小光区的方法，使最大消融深度小于50μm、术后角膜最薄点厚度保持在400 μm以上，以保证手术的安全性，也是该研究的创新点之一。
该研究结果表明，角膜地形图引导个性化LASEK 联合快速 CXL，对于治疗早期圆锥角膜安全有效，可在阻止圆锥角膜进展的同时，显著改善角膜的规则性，以此提高患者术后戴框架眼镜的最佳矫正视力，也可提高配戴 RGP 的成功率。研究为期12个月，手术更长期的安全性与有效性尚待进一步的验证。
文献：王丽纯, 陈跃国, 张钰, 等. 角膜地形图引导LASEK联合快速角膜交联治疗早期圆锥角膜的临床研究. 中华眼科杂志. 2019,55(12):904-910. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4081.2019.12.007
陈跃国教授点评参考方向
1、角膜地形图引导的LASEK与常规传统LASEK相比的优越性
LASEK属于准分子激光角膜表层屈光手术，常规传统的消融方式主要矫正球镜、柱镜等低阶散光；而角膜地形图引导的LASEK利用角膜地形图测量所获得的角膜前表面散光与高阶像差参数，在矫正低阶像差的同时，消除角膜的高阶像差。这对矫正因圆锥角膜导致的角膜不规则，显得更有意义，术后可显著提高戴镜矫正视力或提高RGP的适配比例。
2、快速CXL较传统CXL的优势
快速CXL提高了紫外光照度，核黄素浸泡时间以及光照时间较传统CXL大为缩短，从原来的总手术时间60分钟/眼，缩短为约15分钟/眼，提高了手术效率与患者在术中的依从性。
3、在此基础上下一步工作
继续观察术后更长期的稳定性；进一步优化角膜地形图引导的准分子激光消融参数，比如在修正角膜不规则形态的同时，考虑如何进行球镜特别是柱镜的补偿，提高手术的精确性。当然，前提是保留安全的角膜厚度。
参考文献
[1] Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin / ultraviolet‐a‐induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus[J]. Am J Ophthalmol, 2003,135(5):620‐627. DOI:10.1016/s00029394(02)02220‐1.
[2] Kanellopoulos AJ. Comparison of sequential vs same‐day simultaneous collagen cross‐linking and topography‐guided PRK for treatment of keratoconus[J]. J Refract Surg, 2009, 25(9): S812‐818. DOI: 10. 3928/1081597X‐20090813‐10.
[3] Alio? JL, Shabayek MH. Corneal higher order aberrations: a method to grade keratoconus[J]. J Refract Surg, 2006, 22(6):539‐545.
[4] Ishii R, Kamiya K, Igarashi A, et al. Correlation of corneal elevation with severity of keratoconus by means of anterior and posterior topographic analysis[J]. Cornea, 2012, 31(3): 253‐258. DOI:10.1097/ICO.0B013E31823D1EE0.
[5] Tomita M, Mita M, Huseynova T. Accelerated versus conventional corneal collagen crosslinking[J]. J Cataract Refract Surg, 2014, 40(6): 1013‐1020. DOI: 10.1016/j. jcrs. 2013.12.012.
专家简介
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陈跃国教授
主任医师、教授、博士生导师
北京大学第三医院眼科副主任、屈光手术及视光中心主任、兼任北京大学激光医学研究所所长
担任国家大型医疗器械上岗考试主要培训教师
中国医疗保健国际交流促进会视觉健康分会常务委员
中国医师协会眼科分会屈光手术学组副主委
任中华眼科杂志、中华眼视光与视觉科学杂志、眼科、眼科新进展等多种学术期刊编委
主编及主译专著与教材6部，参与编写专著20余部
ＣＮ－ＷＬ５－２０００３２０
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条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.