过敏性结膜炎是最常见的眼表疾病之一，其治疗的主要方法是局部应用滴眼液。然而，局部滴眼液存在很多不足，包括较低的生物利用度和渗透性，在眼表停留时间短暂，需要频繁使用对患者依从性造成考验等。基于纳米技术的眼部给药系统可以通过封装药物，防止降解，控制药物持续定量释放，从而规避局部滴眼液的限制。近日，Pharmaceuticals发表了一篇综述，讨论了用于过敏性结膜炎的不同类型纳米技术药物递送系统的特点和应用前景。
过敏性结膜炎的药物治疗
临床上，过敏性结膜炎包括季节性过敏性结膜炎（SAC）、常年性过敏性结膜炎（PAC）、春季角结膜炎（VKC）和特应性角结膜炎（AKC），典型表现包括双侧瘙痒、畏光、干燥、眼睑肿胀、结膜充血、粘液水样分泌物等，如图1所示。
图1. 过敏性结膜疾病的临床表现
目前，过敏性结膜炎的临床治疗可以概括为“七步法”，如下图2所示。眼科医生通过行为干预、非药物疗法、人工泪液、局部抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫调节剂等治疗手段单一或联合使用，对过敏性结膜炎的症状加以控制。
图2. 过敏性结膜炎的阶段性治疗，“七步法”
然而，局部用药存在很多问题：
①抗组胺药可通过与组胺受体结合而迅速缓解症状，但是除了组胺外，抗组胺药不能抑制其他参与变态反应的介质，因此只能在很短的时间内缓解症状和体征。
②相反，肥大细胞稳定剂能够抑制嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和肥大细胞的活化、趋化性、脱颗粒和细胞毒性，但需要持续数周常规剂量才能达到预防作用，对患者的依从性是极大的考验。
③长期使用糖皮质激素会引起多种不良反应，包括眼压升高、白内障形成、伤口愈合延迟以及潜在感染风险。
④免疫调节剂抑制T细胞介导免疫应答、B细胞增殖以及前列腺素和细胞因子的释放，阻止了肥大细胞中组胺的释放，成为了难治性病例的一线用药。然而，常用的免疫抑制剂如他克莫司的水溶性只有约1μg/ mL，并且易于水解，在水溶液中的稳定性较低。
由于过敏性结膜炎具有慢性易复发的特征，因此必须长期使用局部滴眼剂，然而局部滴眼剂的生物利用度不足10％，且作用时间短，因此需要增加给药次数以达到治疗浓度。在这种情况下，患者的依从性显得尤为重要。近年来，纳米技术的迅猛发展为优化眼科药物给药方式提供了全新的思路。应用纳米技术可以灵活地设计给药系统，优化药物特异性和眼部渗透性，提高生物利用度，并延长药物保留时间，从而实现眼科治疗药物的持续定量释放，克服对患者依从性的依赖。
纳米技术与眼部给药系统
最新研究表明，应用纳米技术递送免疫调节剂、NSAID和糖皮质激素是过敏性结膜炎的三种有效治疗选择。基于纳米技术设计的眼部给药系统具有三大优势。
首先，纳米技术设计的眼部给药系统可以根据目标药物的溶解度调节其构型，不仅可以防止药物意外释放，而且还可以控制药物在眼组织中持续释放，延长保留时间，从而获得更高的疗效。
其次，通过采用合适的制剂作为载体，如脂质体，可以减少与游离药物相关的局部毒性或刺激性。
最后，采用适当的配体、抗体或聚合物来定制纳米载体，能够增强其穿过生物膜（例如角膜和结膜上皮）的能力。常见的基于纳米技术的眼部给药系统包括纳米乳液、脂质体、纳米胶束、纳米颗粒、脂质纳米颗粒和纳米混悬剂等。
图3. 基于纳米技术的眼部给药系统示意图
纳米乳液
纳米乳液通过表面活性剂的乳化作用将两种不相溶液体结合，液滴以油包水（W / O）或水包油（O / W）的形式进行封装，可以无障碍地在水性溶剂中使用，同时也增加了药物的渗透性。此外，它还可以通过恢复脂质和水的成分来帮助稳定泪膜。
脂质体
自上世纪六十年代首次发现以来，脂质体已被广泛用于药物输送。多年来，许多研究表明脂质体可用于设计有效的眼部药物递送系统，其渐进的药物释放曲线在给药初期可以减缓达到峰值浓度的时间，并具有改善脂质体药物与眼部作用部位之间相互作用，从而延长给药时间的巨大潜力。
纳米胶束
纳米胶束通常用于设计亲脂性药物的给药系统。与乳液和脂质体载体系统相似，纳米胶束的尺寸非常小，由两亲性分子制成，其强大的载药效率对改善眼部生物利用度做出了巨大贡献。同时，研究显示了纳米胶束在人角膜上皮细胞中具有良好的耐受性，未观察到细胞毒性。
纳米颗粒
纳米颗粒是另一种经常使用的载体，常用的材料包括脂质、蛋白质和可生物降解的聚合物。在这种载体中，药物可以被装载或吸附到药物表面，到达给药部位后，活性物质可以通过扩散，酶促反应，聚合物降解或离子交换机制以可控方式释放。研究显示，纳米颗粒表面上带正电荷的粘附聚合物是影响眼表表面停留时间以及药物渗透性的关键因素。
脂质纳米颗粒
基于水包油乳液原理开发的脂质纳米颗粒是一项年轻的创新设计，由于体内毒性低，长期稳定性好，被认为是优于纳米乳液、脂质体和纳米颗粒的新思路。脂质纳米颗粒通常可分为两类：固体脂质纳米颗粒和纳米脂质载体。研究显示其可延缓药物的流动性，获得更优的可控药物释放曲线和更高的生物利用度。
纳米混悬剂
纳米混悬剂是一种新兴技术，可将难溶性或渗透性差的药物悬浮在适当的分散介质中。纳米悬浮液的独特性质不仅可以规避眼药水产生的高渗透压，而且可以解决泪液中疏水性药物的饱和度和溶解度相关问题，同时获得更长的药物释放时间。
基于纳米技术的眼部给药系统的优势与挑战
毫无疑问，基于纳米技术的跨学科应用给眼科给药系统带来了革命性的影响。新的给药系统通过缓释、控释药物的特性，提高了药物的生物利用度，溶解度和渗透性，有望获得最佳治疗效果。借助纳米制剂保护层，可以降低与较高浓度药物相关的眼表刺激和局部毒性。通过优化设计，灵活组合成分，可以为药物“量身定制”给药系统以满足特定的临床需求，减少给药次数，提高患者依从性。
但是这种新型给药系统也存在自身问题。例如，纳米粒子可能作为抗原引起药物毒性和副作用，延长药物在眼表的停留时间也可能会引起局部毒性。当制剂中表面活性剂浓度过高时，可能会发生角膜损伤。由于独特的纳米配方，每种给药系统可能具有不同的毒性特征，而动物模型中的免疫毒性可能无法准确预测纳米药物在人体内的安全性，因而缺乏监督标准。此外，与传统的药物制剂技术相比，纳米医学技术的临床转化更为复杂，耗时且昂贵。
因此，审慎设计和评估每种剂型的药效和局限性，使活性物质的治疗效果最大化，同时更大程度上降低潜在的全身和局部毒性副作用显得尤为重要。文章建议，未来的研究应集中在优化药物输送设计上，不但需要提供长期足量的药物缓释方式，更应当具有安全，经过检验的药代动力学和药物毒性特征。
来源：Liu YC, Lin MT, Ng AHC, Wong TT, Mehta JS. Nanotechnology for the Treatment of Allergic Conjunctival Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Oct 29;13(11):351. doi: 10.3390/ph13110351. PMID: 33138064; PMCID: PMC7694068.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.