编者按
神经营养性角膜炎（Neurotrophic Keratitis，NK）是由角膜感觉神经损伤引起的角膜退行性病变，是一类罕见病，患病率难以确定，初步估计低于5/10000。与NK相关的最常见疾病有单纯疱疹病毒性角膜炎（6%发展为NK）、带状疱疹病毒性角膜炎（12.8%发展为NK）、术后神经损伤（2.8%发生NK）。NK源于何病因？有何临床特点？如何治疗？跟随本文一起来了解一下。
认识NK
角膜解剖学
角膜是人体中神经分布最为密集的组织, 角膜神经绝大部分来源于三叉神经的眼支，包含大量的感觉纤维和自主神经纤维，同时具有感觉和传出功能，受到机械、热和化学刺激时感受到疼痛。
图片来源：Yang AY et al. Yale J Biol Med. 2018;91(1):13-21.
角膜神经支配
角膜的感觉神经末梢对维持眼表及角膜的正常功能起着关键作用。通过引起疼痛和刺激等眼部症状，触发眨眼和流泪等保护性反射；还可以通过释放神经介质，为眼表组织提供营养支持，促进伤口愈合，并保持解剖结构的完整性。角膜上皮细胞功能障碍涉及到细胞的增生、移行、链接及粘附功能，同时与泪液、眼表黏蛋白和角膜神经功能均密切相关。
角膜神经损伤引起角膜感觉丧失、角膜上皮破坏、持续愈合不良
关于NK
源于三叉神经眼支的丰富的的角膜神经支配是维持眼表结构和功能完整的关键。NK是一种罕见的由三叉神经损伤引起的角膜知觉减退或缺失、角膜上皮缺损、角膜愈合受损的角膜退行性疾病。如果不正确识别和处理, 持续性的角膜上皮缺损会导致角膜溃疡，进而导致角膜基质融解和穿孔，造成视力丧失，早期诊断和治疗可以改善结果。
NK特征：角膜知觉减退或缺失，出现干眼、角膜上皮缺损和角膜溃疡，最终引起角膜基质融解和穿孔
NK的病因
病毒感染
疱疹病毒如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染。
医源性损伤
激光治疗和手术造成睫状神经损伤，角膜切口，LASIK手术。
全身性疾病
糖尿病、多发性硬化、缺乏维生素A。
角膜营养不良
角膜格状变性、颗粒状角膜营养不良。
毒性
化学灼伤、二硫化碳暴露、硫化氢暴露。
局部用药
麻醉剂(滥用)、噻吗洛尔、倍他洛尔、30%磺胺醋酰、双氯芬酸钠、酮咯酸。
第五脑神经损伤
颅内肿瘤和神经外科手术如三叉神经痛手术、肿瘤(听神经瘤) 切除术、颅内动脉瘤切除术，面部创伤，先天性综合征如赖利-戴综合征（家族性自主神经失调症）、戈登综合征、Moebius综合征、家族性角膜感觉减退。
其他
长期配戴角膜接触镜，年龄增长，Adie综合征，角膜缘干细胞衰竭(慢性)。
NK的病理生理机制
NK是三叉神经角膜神经损伤所致的角膜退行性疾病。角膜失去神经可导致反射性流泪和眨眼频率减少，角膜上皮细胞活力、代谢降低，有丝分裂减少，引起上皮细胞胞内水肿、微绒毛丢失和基底膜发育异常，角膜伤口愈合迟缓，从而出现难治性角膜溃疡。
当角膜感觉神经受损时，角膜上皮细胞通过释放神经生长因子（NGF）、表皮生长因子等，对神经纤维的存活、分化和成熟产生影响，这些NGF是眼表和角膜的稳态以及伤口愈合的基础。内源性NGF通过眼前段特定的高亲和力（如TrkA）和低亲和力（如p75NTR）神经生长因子受体起作用，维持角膜神经支配和完整性。NGF被认为通过3种机制维持角膜完整性：
泪液分泌：NGF结合泪腺受体，促进感觉神经介导的反射性泪液分泌。
角膜神经支配：NGF对神经功能恢复发挥作用，促进感觉神经再生和存活。
细胞增殖、分化：NGF刺激角膜上皮细胞增殖、分化和存活。
早期发现和诊断NK至关重要
NK的诊断主要根据病史、角膜知觉减退和角膜损伤的体征以及相关的辅助检查结果，包括泪液、角膜知觉、神经形态等，进行综合评估。
根据严重程度NK通常分为三个阶段。借鉴Mackie分期，临床表现和体征为：
I期 以上皮增生和/或不规则为特征，发展为点状角膜病变、角膜水肿、新生血管形成、干燥角膜上皮斑（Gaule）。体征为球结膜玫瑰红染色、泪膜破裂时间（TBUT）缩短、泪液黏蛋白黏性增加、角膜上皮点状荧光素染色(类似于干眼)。
NK I期
II期 定义为复发性或持续性上皮缺损，或持续性上皮缺损伴无基质变薄。体征为椭圆或圆形的角膜上皮缺损、缺损边缘疏松上皮环绕，边缘光滑卷曲，角膜基质水肿，后弹力层皱褶，可能存在前房炎症反应。
NK II期
III期 角膜基质受累，持续性角膜溃疡，角膜基质融解、角膜穿孔发生率高是此期的特点。
NK III期
NK的治疗
基于疾病分期的NK治疗
这么多治疗选择，如何决定使用哪一种?
泪小点栓塞手术的适应证
有干眼症状；
用于治疗因配戴隐形眼镜而引起眼部干涩；
辅助提高眼部局部用药的疗效；
术后预防因干眼引起的并发症。
重组人神经生长因子
rhNGF能促进感觉神经元和交感神经元生长和存活，并恢复受损神经元功能，可使患者的角膜损伤迅速愈合，角膜知觉和泪液生成量均得到改善。目前临床治疗NK较有前途的方法之一，临床研究证实具有较好的恢复角膜神经功能的效果。
自体血清/血浆疗法
血清/血浆作为主要或辅助治疗已显示出较好的疗效；
临床研究报告，自体血清(20%至50%浓度)单药治疗，90天内成功率从71%到100%不等；
脐带血清可能比外周血血清更有效，神经肽P物质和NGF浓度更高；
应用富含生长因子的血浆治疗11周后，97.4%的II至III期NK患者表现为上皮缺损愈合；
血清可以安全地与硅水凝胶隐形眼镜结合使用，未见炎症或隐形眼镜沉积。
巩膜镜
使用高透氧性巩膜镜治疗NK最初报道于几十年前，短期和长期治疗均有效；
夜间配戴(密切监测)可能会加速愈合。
羊膜移植术（AMT）
随机临床试验报告表明，难治性神经营养性角膜溃疡采用常规治疗(联合治疗性角膜绷带镜或睑缘缝合术)或AMT，两组的治愈率相似:常规治疗组67%，AMT治疗组73%；
AMT在治疗嗜神经性角膜溃疡方面疗效与自体血清相当:自体血清治疗组为70%，AMT治疗组为73%；
角膜深部溃疡和脓疱推荐用多层AMT治疗。
角膜神经移植手术
腓肠神经具有纯粹的感觉功能，因此去除腓肠神经只会导致相对较小的缺陷。因此，通常在进行神经移植时用于神经活检以及供体神经。腓肠神经移植后角膜敏感性恢复；
游离腓肠神经与滑车上神经端侧吻合，将远端腓肠神经分离成束状分布在角膜缘周围；
术前和术后用Cochet和Bonnet氏角膜知觉测量计测量角膜敏感度，术后5个月角膜敏感度恢复正常。
参考文献：
1.https://www.gotoper.com/courses/community-practice-connections-neurotrophic-keratitis-management-how-early-intervention-can-make-a-difference
2.中华医学会眼科学分会角膜病学组,史伟云,李素霞.中国神经营养性角膜炎诊断及治疗专家共识(2021年)[J].中华眼科杂志, 2021, 57(2):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20201028-00715.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.