编者按
圆锥角膜是一种临床上进行性扩张的非炎症性角膜疾病，84%的患者在20岁左右发病，表现为双侧圆锥状角膜膨出和角膜基质变薄。虽然圆锥角膜在全球发病率不高，但其多从青春期发病，部分病例进展较快，对青少年视力影响较大。如何延缓圆锥角膜的病情进展、更微创地治疗圆锥角膜，一直是眼科医生努力的方向。今年的AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY杂志上，来自德国Carl Gustav Carus大学医院的Frederik Raiskup教授和Robert Herber教授分享了他们在该领域15年的研究成果。
研究背景
近年来，欧洲、澳大利亚、美国等多个研究中心的临床资料表明，通过紫外线A照射和核黄素进行角膜胶原交联术(Corneal Collagen Crosslinking，CXL)治疗进展性圆锥角膜，是一种安全、有效的治疗方法3。因此，该治疗方法于2016年4月获得了美国食品和药物管理局的批准4,5。那么，CXL治疗进展性圆锥角膜的长期稳定性和安全性如何？目前为期10年的随访观察研究已证实，CXL是安全、稳定的。如CXL手术时间更久，疗效会怎样呢？
研究设计
Frederik Raiskup教授和Robert Herber教授团队纳入了自2001年1月到2006年10月在德国TU Dresden大学Carl Gustav Carus大学医院眼科接受治疗的圆锥角膜患者36例（47只眼），回顾性随访分析了CXL的15年长期疗效、安全性和不良反应发生率。
为了避免一天时间内眼睛变化对角膜测量的潜在影响，通常在上午12点至下午2点对患者进行检查。与第一次治疗后的稳定期相比，在随后3~4个月的2次随访中，最大角膜曲率(Kmax)值再次增加超过1D被定义为治疗失败(再进展)。术后10年，对所有患者进行了随访(平均随访时间:10.1年；95%CI:9.6-10.6)；术后15年，对所有患者再次进行随访，其中5只眼失访，平均随访时间为15.4年(95%CI:14.9-16.0)。圆锥角膜的严重程度采用Amsler-Krumeich分期来定义，其中1期、2期和3期的患者分别占42.6%、23.4%和34.0%。
表1.详细人口统计数据
表2.角膜地形图及角膜厚度测量结果
研究结果
- 术后15年，角膜密度(Km)、Kmax和角膜散光(CA)与术前相比分别下降2.9D(95%CI:-1.8 - -4.1，P<0.001)、6.6D(95%CI:-3.5 - -9.6，P<0.001)和2.5D(95%CI:-1.3 - -3.7，P<0.001)，差异具有统计学意义。
- 术后10年，Km、Kmax和CA较术前都有统计学上意义的显著下降。然而，在10年至15年间没有观察到明显变化。
图1.术前、术后10年、术后15年平均Km柱状图。差异显著性以星号(*)表示
图2.术前、术后10年、术后15年Kmax柱状图。差异显著性以星号(*)表示
图3.术前、术后10年、术后15年CA柱状图。差异显著性以星号(*)表示
- 与基础水平相比，最薄角膜厚度在术后15年时显著减少了40μm(95%CI:24-56，P<0.001)。
图4.术前、术后10年、术后15年最薄角膜厚度(TCT)柱状图。差异显著性以星号(*)表示
- 最佳矫正视力(logMar)改善了0.1(95%CI:0.03-0.23，P=0.004)。
图5.术前、术后10年、术后15年最佳矫正视力柱状图。差异显著性以星号(*)表示。
- 在10~15年的随访期间，角膜厚度或最佳矫正视力均无统计学意义变化(均P<0.05)。
- 15年研究期间，42只眼中有6只眼(14%)接受了二次CXL治疗，两次CXL治疗的平均时间为9年，平均年龄为24岁，其中1例女性患者双眼接受二次XCL治疗。该患者为Amsler-Krumeich3期，伴有肥胖(世界卫生组织III级)和血栓性血小板减少性紫癜。6只眼中除1只眼Amsler-Krumeich为1期外，其他二次CXL眼均为Amsler-Krumeich3期。此外，患者均存在过敏或风湿病。
表3.二次CXL治疗的患者特征汇总
- 42只眼中有15只眼(36%)出现轻度角膜浅层瘢痕，其中3只眼在CXL治疗前已存在瘢痕。Amsler-Krumeich1期、2期和3期分别有33%、20%和47%的病例出现角膜瘢痕。15例环形瘢痕患者中有10例(67%)在15年后视力保存稳定甚至有所改善。33%的患者视力下降不超过2行，其圆锥角膜分期为1期和3期。在10~15年间，8%眼的Kmax值增加1D以上。
CXL治疗进展性圆锥角膜，优势显著
自CXL用于治疗进展性圆锥角膜，先后有不同的研究团队对CXL术后的疗效、安全性及稳定性进行了观察研究。Frederik Raiskup教授和Robert Herber教授团队进行的这项长达15年的随访观察研究，是目前第一个提供全面长期数据的研究。同其他以往研究结果一样，本研究结果表明进行性圆锥角膜行CXL治疗是一种有效、微创的治疗方法，可以长期阻止圆锥角膜进展，且术后长期稳定。角膜散光降低及角膜表面积增大，使患者可以更好地配戴隐形眼镜，矫正远视力得到显著改善。未观察到上皮化延迟、感染、角膜缘干细胞不足和内皮细胞失代偿等并发症的发生。2/3的患者治疗后角膜瘢痕亦未对术后视力造成影响。角膜散光、角膜厚度和视力在10~15年间没有变化，提示持续的重塑过程可能不是无休止进行的。然而，在CXL术后10年或更长的时间，最薄角膜厚度仍在减少。13%的患者CXL治疗失败，这些病例主要发生在晚期圆锥角膜或过敏和风湿病患者，这提示随访在临床实践中非常重要。
综上所述，对进展期圆锥角膜患者实施CXL手术，可以减少实施角膜移植手术的必要性，而且经济、简单，降低了患者的治疗经济成本，对国家卫生系统具有重大的经济影响。
参考文献
1.Zadnik K, Barr JT, Edrington TB, et al. Baseline fndings in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:2537–2546.
2.Corneal Crosslinking With Riboflavin and UVA Light in Progressive Keratoconus: Fifteen-Year Results. American Journal Of Ophthalmology. 2023;250:95-102.
3.Hersh PS, Stulting RD, Muller D, Durrie DS, Rajpal RK. United States Crosslinking Study Group. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124:1259– 1270.
4.Belin MW, Lim L, Rajpal RK, Hafezi F, Gomes JAP, Cochener B. Corneal cross-linking: current USA status: report from the Cornea Society. Cornea. 2018;37:1218-1225.
5.Greenstein SA, Hersh PS. Corneal crosslinking for progressive keratoconus and corneal ectasia: summary of US multicenter and subgroup clinical trials. Transl Vis Sci Technol.2021;10:13.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.