编者按：角膜缘干细胞缺乏(LSCD)是一种潜在的致盲性疾病，治疗难度大，近年来逐渐受到眼科医生的关注。在2023年旧金山召开的美国眼科学会(AAO)年会上，来自美国加利福尼亚洛杉矶眼科中心的Sophie X Deng教授分享了其在该方面的研究成果，并接受了《国际眼科时讯》现场采访，让我们一起来了解一下这些精彩内容吧。
LSCD的相关检查
角膜上皮细胞稳态的维持，是通过角膜缘干细胞实现的。LSCD是角膜缘干细胞(LSC)因数量或功能下降导致角膜上皮稳态失衡的一类眼表疾病，具有潜在致盲风险。因此，如何早期诊断LSCD并及时开始治疗就变得尤为重要。
Sophie X Deng教授团队率先使用多模式成像来评估患者眼睛的角膜缘干细胞功能，主要成像方式包括眼前段OCT和在体共聚焦显微镜。仅使用裂隙灯生物显微镜的临床检查，不足以准确地判断LSCD的疾病严重程度。眼前段OCT可以了解中央和周边角膜的上皮厚度情况，通过对角膜上皮厚度的测量，判断LSC的功能是否足够，从而进行筛选。一旦怀疑存在角膜缘干细胞的缺乏，就进行在体共聚焦显微镜检查。通过观察角膜上皮单个细胞以及角膜缘上皮细胞的情况，可以量化中央角膜基底层和角膜缘的细胞密度。在LSCD眼睛中，中央角膜和角膜缘区域的细胞密度都会降低。
另外，LSCD眼睛也会发生一些形态学变化。基底层下神经密度也存在显著下降。因此，利用这两种高清在体多模式成像技术可以用来诊断角膜缘干细胞缺乏，应该应用于所有怀疑角膜缘干细胞缺乏的患者。
LSCD的分子调控机制
Sophie X Deng教授团队发现，Wnt和Notch信号通路在LSC增殖和自我更新的调节中发挥着重要的作用。增强Wnt信号通路可以促进干细胞群的分裂。Notch信号通路在调节角膜上皮和角膜缘上皮的分层和成熟中起重要作用。
LSCD的未来治疗方向
LSC位于角膜周边部，因此对于严重LSCD和全LSCD病例，角膜移植手术并不能进行有效的治疗。而术后角膜植片功能的维持，也需要正常的LSC功能。
2020年在Cornea发表的《角膜缘干细胞缺乏治疗的全球共识》已经为所有角膜专家和综合眼科医生提供了一个通用的治疗指南。LSCD通常不是单独发生的，患者常患有干眼、倒睫、睑板腺功能障碍、暴露性角膜病变和神经营养性角膜病变。如果这些合并症不能得到控制，干细胞就会继续受损，眼表就更加无法承受这种加速的损伤。因此，在考虑进行干细胞治疗之前，了解并治疗所有的合并症是非常重要的。
目前，LSCD的治疗方案主要有两种：直接角膜缘组织移植(同种异体移植和自体移植)、体外扩增LSCs上皮移植(自体和异体患者)。在JAMA Ophthalmology发表的一篇有关LSC移植的Meta分析认为，自体LSC治疗效果要优于同种异体治疗。
LSC直接移植材料，覆盖了从大的供体组织(6个钟点范围的角膜缘)到小的供体组织(1个钟点范围的角膜缘)，且移植的LSC供体组织越小越好。第一份关于LSCs培养的报告发表于1997年。研究者取2 x 2mm的角膜缘组织，经体外培养细胞扩增后移植到患眼，治疗后角膜恢复透明。欧盟批准的第一个干细胞治疗药物——Holoclar，是一种将角膜缘上皮干细胞种植于纤维蛋白支架上的干细胞产品。
2023年，Jurkunas等在Sci Adv上发表了使用外源性Xenobiotic、无需培养的LSC用于移植治疗角膜疾病的可行性和安全性研究报告。
微小角膜缘上皮组织移植(SLET)和培养的角膜缘上皮干细胞移植(CLET)哪个会更胜一筹呢？它们都是很好的干细胞缺乏疗法。至于选择哪种干细胞疗法，取决于LSCD是处于哪个阶段或者严重程度如何。对于全LSCD，补充LSC是非常有必要的，且培养的LSCs或许是首选的方案。如果仅存在轻微的干细胞缺乏，随访观察和改善眼表状态就已经足够。在中度干细胞缺乏的情况下，主要是恢复剩余LSCs的活力，保守治疗办法可能通过间充质干细胞(MSC)或生长因子刺激细胞存活和生长就可以实现。对于严重干细胞缺乏导致的角膜损伤，需要借助SLET等干细胞移植。
目前已有诸多关于MSC在各方面的治疗应用报道。MSC及其外分泌蛋白具有抗瘢痕形成和促进上皮性伤口愈合的特性，利用MSC外分泌蛋白制备外用药物可替代角膜移植治疗角膜瘢痕以及角膜上皮缺损。
2018年，Le等在Cornea杂志报道了一例误诊为LSCD的病例，并对正常对照组、治疗前、手术治疗后6个月和12个月的情况，进行了对比分析。研究发现，LSC功能性体内生物标志物比单纯的临床检查能对LSCD进行更准确的分期，且多种不同的方法可以用于评估LSC移植后的治疗效果。LSC移植后，角膜上皮可以得以修复重建。
小结
LSCD的治疗，需要世界各地角膜专家的共同协作，以便于更好地了解和标准化疾病的诊断和分期。LSCD严重性分级的标准化，对于确定和比较不同LSC治疗的疗效是必要的。如果不使用标准化的措施来划分疾病阶段，那么就不可能使结果标准化，更不便于不同疗法疗效之间的比较。认识到不同的眼睛会有不同程度的干细胞缺乏，需要不同的治疗来改善，这是未来医疗正在朝向循证、个性化医疗趋势发展的标志之一。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.