编者按
角膜缘干细胞对维持角膜上皮的动态稳定和角膜组织的透明性发挥着极其重要的作用。严重的眼表疾病常会导致角膜缘干细胞部分或全部缺失，引起角膜透明度下降，导致患者出现严重视力障碍，甚至导致失明。然而严重角膜缘干细胞缺乏患者的治疗往往非常困难，角膜缘干细胞移植是此类患者重建眼表面的必要手段，也是此类患者复明的关键。在今年的ARVO大会上，厦门大学眼科研究所李炜教授团队分享了该方面的相关内容，《国际眼科时讯》有幸邀请到李炜教授进行专访，分享目前国内外角膜缘干细胞治疗领域的新进展以及该领域未来的发展方向，助力广大眼科同道更好地治疗各种眼表疾病。
角膜缘干细胞疗法在眼科有哪些应用？
角膜缘干细胞对维持角膜的透明度发挥了非常重要的作用。角膜上皮更新很快，其更新来源即为角膜缘干细胞。临床上有许多疾病可以导致角膜缘干细胞损伤，比如化学伤、热烧伤，以及Stevens-Johnson综合征、干燥综合征等疾病，这些疾病均可导致角膜缘干细胞受到不同程度的损伤。如果角膜缘干细胞出现严重损伤，正常角膜上皮就无法维持，导致干细胞缺乏或功能障碍，最终导致角膜新生血管生成，角膜透明度下降，患者的视力也出现明显下降，甚至导致失明。因此出现角膜缘干细胞缺乏或功能障碍以后，要想办法补充干细胞，治疗目的即为通过补充角膜缘干细胞来恢复角膜上皮的完整性。
睡眠不足是否会对眼表健康产生影响？
既往已知严重的眼表疾病可导致角膜缘干细胞缺乏或功能障碍，我们去年在Stem Cell Reports上发表了一篇文章，探讨了一些轻度疾病是否会对角膜缘干细胞产生影响。
我们以前的研究发现睡眠缺乏或睡眠剥夺可导致干眼发生，因此该研究首先建立了睡眠缺乏动物模型，观察这种情况下角膜缘干细胞的变化。我们发现很短时间的睡眠剥夺即可激活角膜缘干细胞。深入探究相关机制，发现正常眼表或泪液处于平衡状态，氧化和抗氧化机制参与其中，但是在干眼或睡眠剥夺情况下，抗氧化能力下降，氧化应激增强，平衡就此打破，眼表处于过度氧化的氧化应激状态，进而激活角膜缘干细胞。这其实是一种保护性机制，眼表受到过氧化损伤以后，角膜上皮细胞凋亡增加，干细胞增殖以补充损失的上皮细胞，因此这种角膜缘干细胞过度活化是一种保护性的有益机制。我们也对较长时间睡眠剥夺的相关情况进行了研究，发现经历长时间的睡眠剥夺以后，最终会发生干细胞衰竭。我们的研究据此得出结论，长期睡眠不足或睡眠障碍会对角膜缘干细胞产生比较严重的危害。
严重干眼会对角膜缘干细胞产生怎样的影响？
临床最严重的干眼包括Stevens-Johnson综合征和干燥综合征，这两种疾病发展到晚期，患者的干眼程度都非常严重。除此以外，终末期移植物抗宿主病（GVHD）也是非常严重的干眼。我们进行了一项研究，探讨严重干眼会对角膜缘干细胞产生怎样的影响，首先将大鼠的泪腺全部摘除，然后将其放入干燥环境下，建立严重干眼动物模型，而后观察一个月左右，探究严重干眼对干细胞产生的影响。
我们在临床研究中发现，严重干眼会造成干细胞衰竭、干细胞异常分化，眼表上皮也会向鳞状上皮化生方向发展，最终导致角膜新生血管形成，视力明显下降，甚至失明。动物实验也发现角膜透明度有明显下降。而后我们针对机制进行探索，发现p38 MAPK信号通路在其中明显激活，该通路是比较经典的炎症相关信号通路。实际上，我们的早期研究在类似干眼的组织培养模型中也发现了p38 MAPK信号通路有明显激活，动物模型也有同样的发现。因此我们后续基于动物模型，应用p38 MAPK信号通路抑制剂为动物点眼，取得了比较好的治疗效果，抑制了干细胞的异常分化，并对干细胞正常表型的维持有明显作用，角膜新生血管也有明显好转。通过这项研究，我们发现p38 MAPK信号通路在严重干眼中通过炎症反应和影响干细胞发挥重要作用，今后也许可以从这个角度对严重干眼进行干预治疗。
目前角膜缘干细胞应用领域存在哪些问题？
目前角膜缘干细胞的应用在全球已有很大进展，欧洲几年前已经研发出组织工程角膜上皮产品，用来治疗角膜缘干细胞缺乏。在本次ARVO会议上，日本大阪大学的学术团队报道了应用自体、角膜缘干细胞制成组织工程角膜上皮，包括在体外将口腔黏膜上皮制成组织工程角膜上皮，该产品在日本已进入临床应用阶段。另外，哈佛大学的团队也在应用异体组织工程角膜上皮进行临床研究。在我国，我们团队很早以前就进行过该方面的临床研究，几年前已发表组织工程角膜上皮构建技术的相关文章，包括用人胚胎干细胞诱导成为角膜上皮细胞，而后再构建组织工程角膜上皮，在动物模型上也取得了成功。
我认为目前角膜缘干细胞治疗在我国最主要的问题是如何进行产业化。一定要通过产业化将成熟的技术推向临床应用，使更多患者受益。至于未来的发展方向，我们的基础研究发现，角膜缘干细胞治疗方面的问题不仅包括干细胞缺乏，还包括角膜缘干细胞微环境改变导致角膜缘干细胞异常分化等问题，所以我相信未来的治疗可能不仅局限于角膜缘干细胞的补充，在疾病早期也可以通过干预角膜缘的微环境、眼表微环境进行治疗。实际上无论是睡眠缺乏引起的干细胞问题，还是我们在ARVO会议上报告的严重干眼引起角膜缘干细胞抑制分化的原因，都是角膜缘干细胞微环境的改变所导致的角膜缘干细胞的异常分化。因此未来对于干细胞功能障碍的治疗，除了晚期进行手术治疗以外，还可以在早期进行药物干预。
小结
角膜缘干细胞治疗领域的发展为严重眼表疾病患者带来了更多的治疗可能性，相信随着研究不断深入，以及相关产业化进程的推进，未来会有更多眼表疾病患者从中获益，拥有更为光明的未来。
李炜 教授
博士生导师
厦门大学眼科研究所
厦门大学眼科研究所教授，博士生导师，英国卡迪夫大学荣誉教授。现任厦门大学医学院副院长，眼视光学系主任；历任中华医学会眼科学分会青年委员、基础研究发展委员会委员、角膜病学组委员，中国医师协会眼科分会角膜病学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会眼科专委会常委、总干事，福建省医学会眼科分会角膜病学组组长，福建省医师协会眼科医师分会副主委，亚洲干眼协会委员；中华眼科杂志、中华实验眼科杂志、中华眼视光杂志通讯编委；Exp Eye Res等国际杂志编委。
李炜教授主要从事角膜上皮干细胞、角膜组织工程、眼表与角膜病的基础与临床研究，先后承担15项国家重大科学研究计划项目、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目及省部级科研项目。发表SCI论文100余篇，获得20余项美国及中国发明专利，参编7部专著和教材。获得福建省科技进步一等奖（3项）、厦门市科技进步一等奖（3项）、运盛青年科技奖、中华医学科技奖、紫金科技创新奖、中华眼科学会奖、福建医学科技奖等奖项；获得福建省新世纪优秀人才、福建省科技创新领军人才、福建省杰出青年基金、厦门市“双百计划”海外高层次人才、领军型创业人才、2021年度中国优秀眼科医师等荣誉称号。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.