原发性开角型青光眼（POAG）是全世界导致不可逆盲的主要原因。而目前全基因组相关联分析（GWAS）已经在欧洲和亚洲人种中确定了15个与POAG相关的基因位点，这些结果被青光眼相关的定量特征分析所支持，如眼压（IOP）和垂直C/D。相反，虽然对非洲人种进行了GWASs的研究，但迄今为止，还没有发现显著相关的位点。研究表明，与东亚（9.9%）和欧洲（7.4%）POAG的患病率相比，非洲（16.1%）POAG的患病率更高。因此本研究的目的是通过多中心的合作研究来解决POAG基因组的这一差异，从而探索非洲人种该疾病的发病机制。相关研究结果发表在JAMA杂志上。
本研究共分为两个组，分别是GWAS发现基因位点组和验证位点组。在发现基因位点组中，入组者来自加纳、尼日利亚、南非和杜克大学（北卡罗来纳州达勒姆），POAG的患者均存在青光眼性的视神经病变（C/D>0.7或双眼间不对称>0.2和/或视盘凹陷），视野缺损，房角开放以及无导致继发性青光眼视神经病变的疾病。眼压不作为纳入和排除患者的标准。正常对照为大于40岁且无青光眼症状和其他眼病的人，且符合眼压低于21mmHg，房角开放，视野正常及无青光眼家族史。所有纳入者均使用Illumina OmniExpress芯片进行全基因组的基因分型，对整个人类基因组中超过70万个单核苷酸多态性（SNP）进行标记。
验证位点组也分为两个阶段，第一次利用既往POAG研究中的数据。第二次纳入来自马里、喀麦隆、尼日利亚(拉各斯、卡杜纳和埃努古)、巴西、沙特阿拉伯、刚果民主共和国、摩洛哥和秘鲁的患者和正常对照，通过Sequenom MassArray系统和Applied Biosystems Taqman试验进行验证。对相关结果进行相关统计学分析。
研究最后共纳入26295个人参与本次的研究（表1）。基因位点组的荟萃分析发现在4号染色体的1个基因位点与疾病有显著的关联，其特征是多个SNP标记显示出高度的连锁不平衡（图1）。并将这关联定位到APBB2 rs59892895T>C位点上（图2）。C等位基因被观察到与原发性开角型青光眼的风险增加有关（OR, 1.32 [95% CI, 1.20-1.46];P = 2 × 10-8）。
而验证位点组第一次验证发现APBB2 rs59892895上C等位基因与POAG风险增加有关(OR, 1.13 [95% CI, 1.07-1.20]; P < 0.001; 图3)。各个研究间没有明显的异质性（P=0.15）。而第二次验证也发现rs59892895*C增加POAG的风险(OR, 1.30 [95% CI, 1.12-1.51]; P < 0.001;图3)。10个地理区域间没有明显的异质性（P=0.27）。把两次验证组合并进行分析，结果一致，rs59892895*C增加 POAG的风险(OR, 1.19 [95% CI, 1.14-1.25]; P < 0.001;图3)。但是rs59892895*C与眼压和垂直C/D没有明显的相关性（P=0.62）。
综上所述，在这项GWAS研究中，发现APBB2上的变异与非洲人种原发性开角型青光眼相关。
参考文献：
Genetics of Glaucoma in People of African Descent (GGLAD) Consortium. Association of Genetic Variants With Primary Open-Angle Glaucoma Among Individuals With African Ancestry. JAMA. 2019 Nov
点评
周崎
北京协和医院
具有家族聚集性和种族特异性，因此不同种族的青光眼遗传学研究一直颇受重视。全基因组关联分析（GWAS）已经在欧洲和亚洲人群中确定了15个与POAG相关的基因位点，但是这些位点对于非洲裔人群作用不强；本研究通过对POAG患病率较高的非洲裔人群进行GWAS研究，发现了APBB2上的变异（rs59892895*C，OR, 1.19 [95% CI, 1.14-1.25]; P < 0.00）与非洲人种原发性开角型青光眼风险增高相关。文章提到，这种APBB2 突变增加的青光眼风险似乎并不和眼压升高以及垂直杯盘比扩大的视神经病变相关，可能和β淀粉样蛋白代谢相关，提示其可能和非洲裔人群POAG患病率和严重性相关。如果能够在更多种族证实这个突变的种族特异性，或许会对POAG风险评估和治疗策略的实施起很大的影响。
青光眼遗传学研究的结果，印证了青光眼发病机制的复杂性，也可能有各研究采用青光眼定义不明确的因素。目前认为，青光眼的遗传非常复杂，可能是由多个还没有被发现的基因的相互作用而导致，会有大量修饰因子，或许还受环境及生活习惯的影响。因此针对某种特异性青光眼性改变的遗传学研究，例如眼部的生物学特征，IOP升高，C/D扩大，乳头旁萎缩等等的研究，对青光眼机制、风险因素、易感性等研究会有很大帮助。
对于人群而言，人们更关心的是预测和筛查青光眼。患者对于青光眼的假设性基因检测的态度非常积极，希望能够通过分析外周血或其它样本，在基因基础上筛查青光眼患者，但是目前的技术还做不到。理想的筛查手段应该是可实施的廉价易施行，效价比高，能够识别所有患有特定疾病的个体 (100% 敏感性) 而排除所有不患病个体 (100% 特异性)，并且所筛查的疾病可控可预防。青光眼是一种可致盲性疾病，但是轻度视野前损伤不会影响生活质量，中重度损伤，合理治疗可以延缓或防止疾病进展。所以，目前希望通过基因筛查青光眼尚不可行也不必要。
2 comments
京公网安备 11010502033360号
条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.