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研究揭秘丨为什么视网膜神经节细胞易受青光眼的影响？

2020-08-11 15:33:00
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背景：研究发现，单细胞转录轨迹提示青光眼患者存在特异性RGCs的发育异常。基于血源、阶段性转录特异性比较青光眼发展轨迹后发现，RGCs中SIX6risk等位基因的成熟表型和亚型组成有缺损，可导致耐受性退化等。

引言：目前青光眼已成为导致全球失明的主要原因。2020年6月18日最新发表的一项关于干细胞的研究，极有可能在将来为数百万青光眼患者带来福音。此项研究中，建立了干细胞模型以检测青光眼所致视网膜神经节细胞(RGCs)退化并导致视力丧失的机制。这项研究所提出的观点或为青光眼治疗拓展了一条新思路。

RGCs是一组位于视网膜上、向大脑发送图像的神经细胞。青光眼发病时可攻击这些细胞，RGCs一旦死亡便无法再生。然而，青光眼导致RGCs退化的发病机制仍不可知。

研究目的

通过建立干细胞模型阐明青光眼导致RGCs退化的发病机制。

研究方法

近年来，诱导多功能干细胞(iPSC)技术在青光眼研究方面取得了重大进展，包括利用iPSC 再生RGCs，常见的青光眼类型原发性开角型青光眼模型的开发，以及证明mTOR信号在hRGC轴突再生中起支持作用的视神经模型。

Nebraska大学医学中心Iqbal Ahmad教授认为，此两种模型都可通过观察转录特点及RGCs特异性加以改进。Iqbal Ahmad教授及其UNMC同事Pooja Teotia教授和Meng Niu教授主持了此项干细胞研究。Ahmad教授指出，正常发育时间和发育阶段的再生可分为不同亚型，包括hRGCs在内，可利用这一特性对模型中RGC异常发育进行评估。不同RGC亚型的存在，不仅从功能角度讲具有重要性，对于理解青光眼变性的潜在机制也很重要，因为最新研究结果表明RGC的易感性和耐药性是依赖于亚型的。

在建立模型时，研究人员利用单细胞转录分析技术对正常组(对照)和iPS细胞SIX6等位风险基因组分别生成的hRGCs进行了分析。先前已有研究证实了POAG和SIX6基因之间的相关性，且SIX6基因在眼部发育中发挥着重要作用。

研究结果及结论

研究人员观察到，SIX6风险等位基因组和对照组RGCs从神经干细胞到RGCs的发育轨迹是相似的。然而，此项研究中还发现与对照组相比，SIX6风险等位基因RGCs的分化停滞在视网膜祖细胞阶段，这使得它们处于未成熟状态，亚型组成不足。Ahmad教授表示，这可能与mTOR和Notch信号通路在RGC发育过程中发挥的重要作用有关。此外，与对照组相比，SIX6风险等位基因RGCs亚型表达基因也更少，倾向于抵制细胞分化。

Ahmad教授总结，SIX6风险等位基因RGCs的未成熟表型可能更易导致青光眼发病时视网膜发生病变退化。

研究意义

STEM CELLS杂志主编Jan Nolta教授认为，这项研究证明了单细胞测序技术在细胞和分子水平上分析POAG病理学机制的有效性，并为其提供了新见解、新角度，这对制定新的治疗方法具有很大意义。这是一项标新立异的研究方法，而在13年前却无法想象这具有可行性，直到特异性iPSC疾病建模概念的提出。此项研究向前迈出了非常好的一步，未来或许疾病表型和药物研究将成为常规诊疗方式。

来源：https://medicalxpress.com/news/2020-06-retinal-ganglion-cells-vulnerable-glaucoma.html