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2023年度盘点丨张含教授：浅谈中央视网膜静脉阻塞黄斑水肿与眼内细胞因子

2024-02-11 12:01:00
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编者按：视网膜静脉阻塞(retinalvein occlusion，RVO)为第二大视网膜血管病，在人群的患病率约为 0.4~2.2%，是全球主要致盲眼病之一[1]。1855年，RVO 被眼科医生认识，但是其发病机制、临床分型及治疗方案至今仍存在诸多争议[1]。临床上，视网膜中央静脉阻塞(centralretinalvein occlusion，CRVO)患者常因黄斑水肿(ME)和/或视网膜新生血管、新生血管青光眼(NVG)、玻璃体积血等引起视力障碍，而ME为其视力障碍的主要原因。CRVO-ME 的发病机制包括静脉压升高、毛细血管通透性增加及视网膜缺氧等，其中新生血管相关因子和炎性因子在其发病机制中扮演着重要角色[2]。近年来，关于 CRVO-ME 眼内细胞因子的相关研究不胜枚举，探讨了各种细胞因子在CRVO-ME眼中含量以及治疗之后的变化等，力求进一步阐明 CRVO-ME的发病机制、解释临床现象，为临床诊疗提供指导和帮助。在这岁序更迭、龙年启程之际，中国医科大学附属一院张含教授就各种细胞因子与 CRVO-ME 相关的研究进展予以总结。

CRVO-ME 与细胞因子

为了方便研究探讨,学者们常将参与 CRVO-ME 病理过程的细胞因子大致分为两类，即新生血管相关因子和炎症因子[2]。前者如血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)、胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)等，主要参与血管渗漏和血管新生病理过程；后者如白介素(Interleukin，IL)-6，细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1等，主要参与炎症过程。而实际上两类因子常常参与多种生理病理过程，并交互联动，无法完全分割开来。动物实验表明，新生血管相关因子(VEGF)或炎症因子［肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor，TNF)-α和IL-1β]玻璃体腔注射均可引起实验动物视网膜静脉扩张、毛细血管渗漏、视网膜出血和水肿等类似 RVO 的表现，提示两类细胞因子都可能参与了 RVO-ME 的发病过程[3,4]。1994年，Aiello 和 Ferrara等人首次证实 CRVO 患者眼内液中 VEGF 显著升高[5]；2009年，Noma证实CRVO 患者玻璃体液中 IL-6 水平亦显著升高[6]。此后，越来越多的新生血管相关因子和炎症因子被证实参与了 CRVO-ME 的发病过程[7]，在缺血型病例中两类细胞因子的水平更高[8]。我们的近期研究结果也显示两类细胞因子在 CRVO-ME 眼内液中显著增高，再次印证了二者在CRVO-ME 发病过程中均发挥作用[9]。

抗 VEGF 治疗后 CRVO-ME眼内细胞因子的变化

目前抗VEGF治疗已成为CRVO-ME的一线疗法，治疗后患者解剖学和功能获益均很显著[10]，同时抗 VEGF 治疗后 CRVO-ME 眼内 VEGF 水平亦明显下降[11-13]。关于抗 VEGF 治疗是否会对眼内炎症因子的水平产生影响，一直具有争议：如姜燕荣教授等认为贝伐单抗治疗对眼内炎症因子水平没有影响[11]，而 Noma 等的研究则表明贝伐单抗和雷珠单抗均可降低眼内多种炎症因子水平[12,13]。各研究结果不同的原因可能为纳入研究的病例基线情况差异（如缺血型或非缺血型、病程等）及样本量不同等有关。我们的研究结果显示康柏西普和雷珠单抗既可降低眼内 VEGF、PIGF 等新生血管相关因子水平，也可降低单核细胞趋化因子(monocyte chemoattractant protein)-1、血小板源性生长因子(plateletderived growth factor)-AA、IL-6、IL-8及IL-12 等炎症因子水平，且两种药物对两类细胞因子的作用并无显著差异[9,14]。这些结果或可从细胞因子水平解释临床上两种药物治疗CRVO-ME 疗效差异不大的原因[15]，另一方面更反映出细胞因子在眼内的交互关联十分复杂，例如 VEGF 与PIGF 可以异二聚体形式存在于体内；VEGF可调节 PIGF、MCP-1、IL-6及IL-8等因子的表达；PIGF与VEGF受体1结合后可刺激单核/巨噬细胞释放炎症因子等，抗VEGF 药物或可通过这些机制直接或间接降低眼内两类细胞因子的水平[9,14]。

CRVO-ME反弹与细胞因子

RVO-ME 反弹现象(rebound)最早于2007年提出[16]，一般是指 RVO-ME抗 VEGF 治疗过程中水肿出现复发、且水肿程度较基线更为严重的现象，在视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)-ME 中发生率约为10.8%[17]。RVO-ME 反弹现象的发生机制不明，有推测为抗VEGF治疗后VEGF受体反馈性上调，致血管内皮细胞对VEGF更加敏感所致[16]。我们的研究结果显示，普通 CRVO-ME复发时（水肿程度较基线轻）两类细胞因子水平升高，而反弹病例较普通 ME复发者眼内炎症因子水平更高，而新生血管相关因子水平类似，提示抗 VEGF 治疗后眼内各因子间交互平衡被打破，某些炎症因子升高可能是 CRVO-ME 反弹现象发生的原因。一般来说，这类患者继续抗 VEGF 治疗仍然有效，而眼内更高的炎症因子水平也提示使用地塞米松眼内植入物可能有良好的效果，但仍需临床研究进一步证实。

展望

眼内细胞因子的水平及治疗后变化无疑可以反映疾病的病理过程，是临床现象的基础，开展相关的基础与临床研究可以进一步阐明 RVO-ME 的发病机制。但另一方面，眼内细胞因子检查属有创性操作，不应作为临床指导 RVO-ME 治疗和判断预后的常规方法。另外，各研究间结果不一致、同一疾病不同病例间检测结果差异较大、检测方法不统一、房水与玻璃体液检测结果可能不平行等等都提示临床上依靠眼内细胞因子水平指导 RVO-ME 治疗的方法值得商榷。目前影像学指标仍为判断 RVO-ME 治疗预后理想可行的方法，如何将眼内细胞因子水平和影像学指标相关联，或将成为实现个性化治疗的研究方向。

参考文献