编者按：RVO是全球第二大常见的视网膜血管性疾病，当下抗VEGF是RVO-ME毫无争议的一线治疗方案。然而临床上有部分RVO-ME患者对抗VEGF治疗应答不佳，亟待更为有效的解决方案。《国际眼科时讯》特别策划，康弘药业公益支持的“10年铸经典 大咖话规范”眼底病规范化诊疗项目，第3季第4期特别邀请到爱尔眼科北京特区副总院长王志军教授、中日友好医院赵通教授，就CRVO-ME单抗治疗应答不佳转换康柏西普治疗的疗效作了深度分析，对RVO-ME抗VEGF治疗应答不佳的换药策略发表了精彩述评。
指南推荐：抗VEGF治疗应答不佳者可换药治疗
抗VEGF药物起始连续负载治疗后，根据患者视力和解剖结构变化可分为应答良好和应答不佳。有研究显示[1,2]，22.5%患者接受单抗类抗VEGF药物6针负载治疗后应答不佳，8.6%患者接受融合蛋白类抗VEGF药物6针负载治疗后应答不佳。
应答不佳：视力＜58个字母或较基线提高＜5个字母且CST≥300um；
应答良好：视力≥58个字母或较基线提高≥5个字母或CST＜300 um，且无SRF或IRF。
抗VEGF治疗RVO-ME应答不佳可能与病灶特点或疾病进展、抗VEGF药物抵抗作用、周细胞在抗VEGF药物治疗中的作用、房水VEGF含量较高、免疫炎症过程的激活、基因多态性及特定基因型风险等因素有关。2022RCO指南明确推荐：起始抗VEGF治疗应答不佳的患者可以换为另一种抗VEGF药物治疗或换为糖皮质激素治疗。而糖皮质激素作为RVO-ME患者特定人群的二线治疗药物，使用中存在一定的相关风险及并发症，如眼压升高、白内障、药物缓释装置脱入前房，及眼内炎、视网膜脱离等不良反应，临床应用须谨慎。
康柏西普，为RVO-ME抗VEGF治疗应答不佳者提供了有效的转换用药选择
真实世界研究[3,4]显示，抗VEGF药物转换治疗以单抗应答不佳转换为融合蛋白为主。王志军教授团队开展了一项单中心、回顾性临床研究[5]，探讨了单抗类抗VEGF药物治疗应答不佳的CRVO-ME转换康柏西普治疗后的疗效。结果显示， CRVO-ME单抗应答不佳者转为康柏西普治疗后视力和解剖学快速改善并长期维持，治疗间隔延长。
①单抗药物转换为康柏西普治疗1个月后视力、CRT均显著改善。换药后 1个月视力由LogMAR 0.98提升至LogMAR 0.72；CRT由460.71μm降至296.21μm。
②换药前注射间隔为 5.2+2.3 周(平均随访16.1月，注射14.3±5.7针)V5 换药后注射间隔为 8.3±3.9 周(平均随访13.8月，注射8.1+5.5针)，P=0.012。
融合蛋白类抗VEGF药物箭无虚发、获益显著的原因
赵通教授分析，单抗应答不佳转换为融合蛋白治疗后获益的可能原因为：PIGF在RVO-ME发病机制中起到重要作用，融合蛋白类抗VEGF药物通过拮抗PlGF，可以抑制炎症和趋化因子的产生、抑制周细胞丢失。以康柏西普为例，靶点多、亲和力高、半衰期长的特点，可以对VEGF和PIGF形成更高效广泛的阻断，更持久改善频繁复发的状态。单抗类药物产生了快速抗药反应或药物耐受等，换药后可改善。
王志军教授、赵通教授精彩述评
视点一：对抗VEGF治疗应答不佳或无应答通常会采取什么应对策略？
赵通教授：
对于抗VEGF应答不佳的RVO-ME，要具体情况具体分析，观察疾病的独特之处，积极寻找应答不佳的原因，以制定相应的应对策略：
①荧光血管造影检查，观察分析局部因素：观察血管壁是否有着染渗漏，判断是否有炎症因素存在，如果有可以联合糖皮质激素进行治疗；观察BRVO患者是否有小分支静脉血管被动脉压迫或水肿附近有相对较大的微动脉瘤等局部因素，可采用局部激光治疗解决；观察眼底是否有明显的无灌注区，如果有大片无灌注区或新生血管，可以采取抗VEGF联合激光治疗。
②在眼部治疗充足的情况下，血压、血脂及血糖，以及肾透析等全身情况控制不佳的因素，也会影响眼局部的治疗效果，须严格控制，必要时引导患者到专科进行治疗。
③如果患者全身情况良好，也没有特殊的局部因素，可以采取换药治疗。临床上多见单抗类换为融合蛋白类药物，但实践中需根据患者个体差异进行药物选择。
④在转换糖皮质激素治疗的问题上，既往做过白内障手术的老年患者，眼睛容积相对较大、青光眼风险较低，更倾向于积极选择糖皮质激素。如果患者是晶状体透亮的年轻患者，需要慎重转换糖皮质激素治疗。
⑤对于换药时机，通常认为抗VEGF治疗3~5针后如果应答不佳即换药。
视点二：RVO-ME抗VEGF治疗应答不佳的标准如何界定？
王志军教授：
目前来说世界范围内对RVO-ME抗VEGF治疗应答不佳的定义和标准尚未统一，但国内外不少专家都会从视功能改善、局部解剖结构改善及视力改善情况来判别治疗应答情况。无论单抗药物还是融合蛋白药物，治疗过程中均可能出现应答不佳的情况，但总体来说融合蛋白发生免疫应答延迟或应答不佳或无应答的情况，较单抗药物要少一些。
视点三：单抗药物应答不佳的患者换为融合蛋白药物后疗效改善的原因何在？
王志军教授：
单抗药物在治疗过程中可能出现影响最终治疗效果的中间物质或其他作用途径，导致应答不佳。而融合蛋白药物，以康柏西普为例，多靶点设计，多通路作用，在治疗多种致病机制的RVO-ME时，尤其是原先对单抗药物应答不佳的RVO-ME换成康柏西普治疗后临床效果显著。
视点四：糖皮质激素治疗RVO-ME有何优势与局限？
王志军教授：
RVO-ME病程漫长，病理改变不可逆，在抗VEGF治疗过程中，即使采取换药治疗，后期也不可能一劳永逸。在RVO-ME的发病机制中，炎症反应也是重要的因素之一，抗VEGF通路并不能抑制炎症反应，所以在很难控制水肿复发的情况下，主张联合糖皮质激素治疗也是一个非常切实可靠的举措，是抑制炎症通路的一个有效补充。然而糖皮质激素应用仍存在一定风险，如激素相关白内障、激素性青光眼等，应用过程中须严格把握适应证、加强监测，预防相关并发症发生。
赵通教授：
根据临床经验，抗VEGF联合糖皮质激素的序贯治疗或联合治疗兼顾了两种药物的优势，效果颇令人满意。如果在临床中合理把握适应证、筛选合适的患者应用该方案，是较好的选择。当然其长期的安全性和有效性，更为成熟的治疗方案，尚待更深入的探索和验证。
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参考文献：1. Retinal Vein Occlusion (RVO),The Royal College of Ophthalmologists. 2022.2. Scott lu, et al. JAMA Ophthalmol. 2018;136(4):337-345.3. Niedzwiecki M,et al. Acta Ophthalmol.2022 Jun；100(4):e920-e927.4. Hunt AR, et al. Br J Ophthalmol.2022 Aug；106(8):1178-1184.5. Zhao T, et al. Int J Ophthalmol. 2022;15(4):609-614.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.