编者按：眼部血管类病变患病率高，致盲率高，生物药物的出现为眼底病的治疗带来希望。随着研究的深入，生物药物也日渐突破，呈现出多样的选择，但其中依然有不少挑战亟待应对。《国际眼科时讯》特别策划，康弘药业公益支持的“10年铸经典 大咖话规范”眼底病规范化诊疗项目，“惊喜解锁专题”特别邀请到上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科范国荣教授，从药学角度出发，探讨了中国眼底血管类病变抗VEGF药物的发展，阐述了从康柏西普眼用注射液到眼用预充式注射剂型的转变，为更好了解眼底血管类病变的治疗带来启示。
临床需求促进生物药物的创新研发
随着对疾病认识的不断深入、诊疗手段的进步，眼部血管类病变的治疗由经验治疗历经循证治疗，向精准治疗不断迈进。VEGF始终是眼部血管类病变的重要因子，以其为导向，极大推动了眼底创新药物的发展。在此基础上，以临床疾病诊疗需求为目的设计研发的生物药物，使药物研发更为精准，未来眼内注射药物研发包括靶点创新和剂型创新两个方向。
眼内注射抗VEGF 药物面临挑战
眼内注射抗VEGF创新药物专利到期，生物类似药纷纷上市，此时对于医药企业而言面临两难挑战，是选择研发新药，还是更新剂型？对于临床而言，也面临诸多纠结，过专利期参照药、生物类似药、创新药、原创药新剂型多种选项陈列，该如何选择？生物药物临床应用的综合评价可以帮助临床直面挑战。综合评价囊括生物药物质量分析评价、临床疗效评价和不良反应评价，能够客观分析生物药物的利弊所在，帮助临床做出合适的选择。
创新药物的安全性与疗效
2023年美国视网膜专家学会年会（ASRS）调研结果显示，nAMD和DME未满足的需求中“更长治疗间隔”排名第一。眼内注射药物新靶点的开发中，靶点创新难度大，VEGF/VEGFR仍是血管新生类疾病关键通路。尽管部分高剂量的创新靶点抗VEGF药物在部分患者中显示出治疗间隔的延长，但引起视力严重丧失的视网膜血管炎的发生仍需要特别关注。
生物类似药的安全性与疗效
生物类似药指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，生物类似药与参照药相似但不相同。这种相似而不相同源于生物分子内部和外部的复杂性。
内部复杂性：分子量大、结构复杂，造成理化性质复杂、异质性大；
外部复杂性：细菌或动物细胞系生产，过程和工艺复杂、要求高。
由于生物药与眼用注射液的技术壁垒高，欧美已上市使用的眼用生物类似药仅3个，眼科医生则持谨慎态度。我国国内阿柏西普生物类似药的长期疗效稳定性表现则有待观察。根据全球各机构对转换用药的政策，生物类似药与参照药不可随意转换使用，而我国尚无相关规定。
原创药新制剂的安全性与疗效
康柏西普为满足临床需求，打破垄断，作为1.1类新药入选中国药典。其预充式剂型历经8年研发，更便捷、安全、舒适、精准，实现抗VEGF药物剂型创新，推动了中国眼科器械的创新和发展。
范国荣教授精彩述评
视点一：从药学层面来看，您认为未来血管类病变的治疗还会以拮抗VEGF/VEGFR通路为主吗？
从眼底血管病变如AMD的发病机制来看，最首要、最核心的问题就是新生血管形成。而从针对新生血管病理机制的研究历史来看，VEGF-A是首个被发现并鉴定的因子，这也意味着VEGF在血管类病变中发挥着最强最主要的作用，因此才会首先得到关注。从肿瘤的发病机制与抗肿瘤药物中得到启示，经过逐步试验，眼底血管类病变的治疗发展从2006年开始正式进入抗VEGF时代。一系列的循证研究表明，拮抗VEGF通路可以降低或阻止新生血管形成。
针对创新药物的研发有两个方向，一个是老靶点、新分子，另一个就是新靶点。目前来看，虽然有许多针对新靶点的药物在研发，但能真正获批上市或获得较长时间认可的创新药物仍未出现。近年来所发现的其他通路确实完善了我们对血管类病变机制的理解，多种创新药物也在做“加法”设计，但从各项研究结果来看，VEGF家族因子调控着多条通路，从而促进血管新生和渗漏甚至纤维化，是关键因子，这些创新药物的“加法”也更多的是协同VEGF/VEGFR通路，而非最主要的作用。在新药研发的靶点中，我们也发现绝大部分新药及其治疗方案都是在拮抗VEGF的基础上再拮抗其他因子，而非单独将其他因子作为靶点。因此，未来血管类病变的治疗依然还是会以拮抗VEGF/VEGFR通路为主，其他靶点只能发挥辅助作用。
视点二：眼底血管类病变基因治疗、缓释制剂和高剂量三个研发方向，能否请您从药学角度做一下评价和展望？
美国视网膜专家协会2023年的调研结果显示，“更长治疗间隔”是wAMD和DME首位未被满足的治疗需求。从目前的研发方向来说，采用基因治疗、缓释制剂和高剂量的目的就是实现更长的间隔治疗。
基因治疗：基因治疗的实质是以基因递送抗VEGF药物类为主，需要外来基因整合入宿主细胞以达到长期表达的目的。根据此理念，希望达到一次注射、长期治疗的目的。但目前基因治疗尚有不足：基因治疗前需要患者先经过抗VEGF药物注射并确认对递送药物有良好应答；基因的递送、整合及表达效率会影响药物的表达水平从而影响治疗效果；长期的抗VEGF治疗是否适用于所有患者？如患者后期不需要持续的相当水平的抗VEGF，如何解决患者的个性化治疗调整仍是一个问题。
缓释制剂：眼内缓释制剂的研发在生物药物方面进展不太顺利，目前尚无上市的药物。国外的相关研究纷纷宣告停止。生物药物的缓慢释放，要考虑到生物药物本身结构特点的复杂性。但化学药物的缓释制剂还是比较多的，诸如蛋白激酶抑制剂的缓释制剂开发上进展还是比较可喜的，有多个药物都已进入临床研究阶段，表现出的结果也比较喜人。但随访时长都还比较短，长期、多次注射的疗效和安全性还有待观察。因为这类药物大多属于泛受体抑制剂，有可能会影响到其他信号通路，导致副反应发生。
高剂量生物药物：能否提高剂量，使其与靶点结合的时间更长一些，以维持更长时间的药效？高剂量其实不是药物研发的主流方向，因为高剂量意味着高不良反应风险，也意味着更高成本。另外生物药物的成本本就较高，药物研发时，尤其针对眼内注射治疗眼底血管类病变的药物，更追求更低剂量、更佳疗效、更高安全，而非高剂量延长治疗间隔。生物药物面临长期临床治疗的考验，需要考量的因素要更全面一些。
视点三：眼用生物类似药与肿瘤领域的类似药的获批数量、临床医生的认可度都存在很大差别，您认为是什么原因造成的呢？
原研创新药物一般都有特定的专利保护期限，随着贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普的专利陆续到期，国内外都有众多生物类似药进行研发并获批上市。生物类似药是从肿瘤领域兴起，研发及临床应用都更早，由欧盟最先提出并形成了规范的流程。不同于小分子化学药物（又叫仿制药，与原研药物化学结构完全一样），生物类似药都属于大分子药物，有一级、二级、三级等结构，空间结构决定其生物活性；其次生产工艺不一样，有细菌或动物细胞系生产，过程和工艺较为复杂，要求高，导致成分有微小差异。因此，基于上述种种原因，生物类似药与参照药物相似但不相同。这也就是眼用生物类似药与肿瘤领域的类似药的获批数量、临床医生的认可度都存在很大差别的原因所在。
视点四：眼用抗VEGF生物类似药互换性认证和普通获批上市有什么差别？
根据FDA规定，为了证明互换性，申请方必须提供充足的资料以证明生物相似性，并且生物类似药需可以在任何给定的患者中实现与参照药相同的临床结果：
1.生物类似药物内在的复杂性和外在的复杂性，导致其想实现充足治疗的生物临床相似性具有非常大的挑战。
2. 可论证生物类似药与参照药具有生物相似性的分析研究、动物研究（包括毒性）和一项或多项临床研究（包括免疫原性和药代动力学或药效学）数据。
3. 针对参照药说明书中描述、推荐和建议的适应症，生物类似药具有与参照药相同的作用机制或作用机理，且仅限于参照药已知的作用机制。
生物类似药与参照药物进行互换性认证和普通的相似性审批，是完全不一样的，有一系列工作要做。生物类似药虽然从研究上来说风险较低，但其要提交的药物转换研究数据，比单纯生物创新参照药物要多得多，包括大量的关键质量属性的识别和分析、可互换生物类似药与参照药的差异分析、药效分析等等信息，来支撑FDA对数据的要求。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.