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打卡！关于糖网的早期“星级吃法”

2020-01-20 15:10:00
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糖尿病性视网膜病（DR）是一种糖尿病常见并发症，是世界上造成视力障碍和失明的主要原因之一。一直以来，DR仅被描述为一种眼部的微血管疾病。近年来，人们越来越关注神经视网膜变性在发病的作用，且有研究表明，DR早期的神经元死亡可能导致异常微血管的产生，然后表现出疾病的全部特征。但是，参与神经变性和血管变化之间的媒介尚未确定。血管内皮生长因子（VEGF）可能是视网膜神经元死亡与微血管病变发生之间最重要的联系。已知VEGF具有重要的神经保护作用。因此，在DR的早期阶段，它可能既可以因神经元效应而释放，又可以发挥诱导神经和血管活性作用。如果这个假设是正确的，那么任何引起神经元损伤的视网膜应激都应伴随着VEGF的上调和血管的改变。同样，任何具有神经保护作用的物质也应引起VEGF的下调和血管病变的改善。

该综述在视网膜疾病动物模型中寻找神经退行性病变与血管病变之间的相关性，研究了从营养品到抗氧化剂到神经肽等不同神经保护物质的作用，并表明减少神经元的损伤可以预防VEGF的过度表达和血管并发症。

图1. 假想的糖尿病期间在视网膜内可导致DR发生的级联事件。高血糖会引起视网膜环境中的代谢变化，从而导致氧化应激和炎症。氧化和炎性过程通过诱导神经营养因子的产生和释放的改变，直接或间接地引起神经元和神经胶质细胞的损害。结果，神经变性过程被激活。为了自我保护，受损的神经元触发VEGF的产生和释放（主要为Müller细胞），VEGF可以作为神经保护剂，从而抵消神经变性的发生（蓝色箭头）。但是，如果在DR的早期阶段，VEGF可以作为神经保护因子，其持续释放会引起血管的损伤（继而可能以不同的方式增强炎症反应和视网膜损伤），最终导致新生血管的形成。如果不及时治疗，神经退行性病变和新生血管病变会导致视力障碍，最终导致视力丧失。

1、营养素

营养素是有效的抗氧化剂，它们可以充当活性氧的直接清除剂，或者诱导抗氧化酶的表达。它们还可能通过抑制与炎症介质产生想关的途径发挥抗炎作用，包括被活化的B细胞核因子κ轻链增强剂（NF-κB）所激活的。这些化合物可用作天然膳食补充剂，易于给药，易于获得，且不太会引起副作用。由于具有抗氧化性和抗炎性，营养素可发挥神经保护作用，能够保护视网膜免于DR的血管损伤。这些营养素包括姜黄素、白藜芦醇、类胡萝卜素、儿茶酚、橙皮素及其他一些营养素。

2、抗氧化剂

如同前面提到的具有抗氧化作用的营养素，其他如羟苯磺酸钙等抗氧化剂可能同样在视网膜疾病中发挥着作用，可以保护视网膜神经元和血管。

3、神经肽

神经肽是一类短链到中链的氨基酸，主要作为“经典”神经递质传递的补充信号发挥作用。其中有一些表现出重要的神经保护特性，这对不同神经元系统中细胞死亡/存活的调节非常重要。神经肽及其受体在哺乳动物的视网膜中广泛表达，在动物的发育和成熟过程中发挥着多种多样的功能，有些甚至在视网膜疾病中发挥着重要的作用。这些神经肽包括胰高血糖素样肽（GLP-1）、生长激素抑制素、血管紧张素、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)、血管活性肠肽（VIP）及α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）、内皮素（ET）、促红细胞生成素（EPO）等其他肽类物质。

4、其他因素

尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR) 是由uPA激活的糖基磷脂酰肌醇固定受体。近期有研究发现，抑制uPAR系统不但可以改善糖尿病导致的ERG功能障碍，减轻炎症反应和凋亡，还可以抑制VEGF的表达上调和BRB的分解，有效延缓视力障碍的发生。

在多种视网膜疾病模型中，溴莫尼定均具有广泛的神经保护作用。在STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜中，可显著抑制VEGF表达、促进BRB的分解。在缺血性视神经病变的小鼠模型中，局部应用溴莫尼定不仅可以减少氧化应激和神经节细胞损失，而且可以降低HIF-1α和VEGF表达。

过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）是一种激素激活的核受体，不但为脂质代谢的重要调节剂，还具有抗炎和抗氧化的作用。越来越多的证据表明，PPARα激动剂非诺贝特不但可以抵抗氧化应激、炎症、视网膜细胞死亡，还可以抑制VEGF和ICAM-1上调、血管渗漏，毛细血管基底增厚、白细胞增多，对糖尿病并发症具有显著的治疗作用。

在STZ大鼠视网膜中，乙醛脱氢酶2可以提高抗氧化酶的活性、减少促炎细胞因子的表达、改善ERG、显着降低VEGF的表达。

表1. 各种化合物在视网膜疾病模型中的神经保护和血管保护作用概述

“○”代表的数据来自具有神经保护或血管保护作用的文章；“●”代表的数据来自文章同一批实验样本中，同时具有神经保护和血管保护作用的内容。* ALDH2：乙醛脱氢酶2；APO：细胞凋亡；FUNC：视网膜功能；GHRH：促生长激素释放激素；IF：炎症; LRIC，远程缺血调节；OS：氧化应激；VASC：血管病变。其他缩写请参见“缩写”。

本综述中列出的大多数化合物主要是抗氧化剂和抗炎物质，它们可能主要对视网膜神经元发挥作用，或许保护视网膜神经元免受应激降低了VEGF上调的几率以及随后的血管损伤。在各种视网膜疾病的实验模型中，神经保护性治疗可有效阻止与疾病相关的血管改变的发生，这提示使用神经保护性物质可能是预防或延缓DR发生的有效策略。

这些证据表明，在DR的早期阶段使用天然物质（营养品或神经肽）进行治疗可能代表了DR有效治疗的基础，该治疗方法既不影响患者的生活质量，又几乎没有副作用。