RPGR基因是X连锁视网膜色素变性（RP）最常见的致病基因。临床特征表现为儿童时期出现视杆和视锥细胞退化，导致严重的视力下降和视野缩小。目前没有针对RPGR相关RP的治疗方式，尽管基因治疗在一些动物模型中体现出一定的有效性，但还没有患者临床试验的结果报道。目前对于RPGR相关RP最有希望的治疗方式为腺相关病毒（AAV）的基因治疗。本研究报告了RPGR相关RP的1/2期临床试验结果，发表在Nature Medicine上。
研究共纳入18名确定为RPGR基因突变的患者，共分成6组（C1-C6），每组3人（C1.1-C6.3）。各组患者进行不同病毒滴度AA8-coRPGR的视网膜下注射（5×1010 gp /ml-5×1012 gp /ml）。表1为纳入患者的信息。所有患者一只眼接受AAV基因治疗，另一眼为对照。所有患者在注射治疗2天前开始接受21天的口服激素治疗。AAV载体均成功注射到患者的视网膜下，在视网膜下形成了一个液泡。除C1.1外，所有患者的液泡区均覆盖后极部，并有中心凹的脱离。注射后所有患者均定期进行眼科检查，包括视力（ETDRS）、微视野、OCT和自发荧光等。
表1. 纳入患者信息
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治疗后，研究者观察到不同组中存在剂量反应效应。由于这主要是一项安全性研究，纳入的患者都为晚期的视网膜变性。因此，在低剂量的病毒滴度下（C1和C2），治疗眼的视功能没有明显的改善。而所有患者治疗眼的视力在术后3个月均恢复到基线水平。所有接受AAV8-coRPGR 5×1011gp/ml中剂量治疗的患者（C3.1, C3.2和C3.3）在手术后第1个月时视网膜敏感度有所提高，部分视野缺损得以逆转，治疗效果持续至随访的第6个月（图1）。所有患者均表示在术后1个月时，治疗眼的视觉清晰度和视野有改善。功能学评估显示视力与基线相似。（图1）。
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图1. C3组患者的视网膜敏感度检测
C1-C3组（低剂量的3组）的所有患者在随访过程中均没有出现炎症反应，而在C4-C6组（高剂量的3组）的9个患者中有7个（C4.1,C4.2, C4.3, C5.2, C5.3, C6.1和C6.3）出现了炎症反应。但是炎症是轻微的且局限于视网膜下的区域，临床上未出现脉络膜或视网膜病变、血管炎、囊状黄斑水肿或玻璃体炎。C4.1患者在治疗2周后主诉眼睛视觉清晰度和视野有改善，而在1个月后的随访中，视网膜敏感度的微视野检查也证实了这一点，治疗后的眼睛视网膜敏感度从0.5 dB提高到3.4 dB（图2）。虽然C4.1在第五周因为散在的视网膜下病变出现视力回退，但是在经过强的松治疗(60 mg/d)后，视觉功能均恢复（图2）。
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图2. C4.1患者在第五周因炎症导致视网膜功能的短暂回退
既往的自然病程研究表明RPGR相关RP的特点是OCT上视网膜外核层（ONL）变薄，并伴有视网膜椭圆体带的的变窄。对C4.1分析显示3个月后治疗眼ONL厚度较基线增加 (图3a)。未治疗组的视网膜厚度未见变化（图3b）。在前面的低剂量组中也没有看到视网膜厚度的变化。治疗眼ONL厚度的增加与光感受器层水平重新出现的线性解剖结构有关 (图3c)。在未治疗眼和低剂量组中没有观察到这种解剖改变（图3d）。尽管高剂量组（C4.2,C4.3,C5,C6）没有明显视功能改善，但研究者相信可能是炎症反应抵消了视功能改善的作用。另外在所有患者的6个月随访中，均没有观察到严重的不良反应或剂量相关的毒性反应。
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图3. C4.1患者ONH的改变
综上所述， AAV8-coRPGR载体基因治疗临床试验显示出了安全性。且部分患者有视野损失的逆转，为进一步的临床试验奠定了基础。
参考文献：
Initial results from a first-in-human gene therapy trial on X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR. Nat Med. 2020 Feb
点评
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邹绚
北京协和医院
RPGR突变所致的视网膜色素变性患者，相对来说发病更早、视网膜病变更重、视功能损伤更严重，多数患者表现为早发严重性视网膜色素变性。由于Lyon假说，X染色体可能出现某些基因功能的不完全失活，部分RPGR突变的女性携带者也会有严重视网膜病变表现，而且多数高度近视。RPGR有两种异构体：RPGRex1-19和RPGRORF15， 视网膜中表达的主要是RPGRORF15这种形式，基因中有一个开放阅读框15（ORF15），其结构非常特殊，含有高度重复的嘌呤碱基，容易发生突变，这也使得RPGR成为了RP一个非常常见的致病基因。我们今天非常高兴能看到RPGR相关RP也有了基因治疗的研究结果，因RPGR蛋白表达在光感受器细胞内节盘和外节盘连接处，因此视网膜下腔注射可以让转染的基因更接近于目标细胞，但是此种注射方法难度较大，也容易造成视网膜的损伤，因此我们也期望随着各种基因载体的改良，将来能够有新的载体可以通过玻璃体腔注射的方式就能达到有效的转染。另外，本试验主要用于安全性评估，因此选择的患者已经视网膜严重广泛萎缩，然而基因治疗在疾病早期很有可能效果更显著，因此我们有理由期待相关的III期临床试验能够显示出该方法更好的治疗效果。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.