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干性年龄相关性黄斑变性：治疗现状及未来展望

2023-05-19 11:41:00
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编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆失明的主要原因，预计到2040年将有2.88亿人受到影响，加重社会负担。目前对于干性AMD尚无治愈或有效的治疗方法，近期，来自英国伦敦Moorfields眼科医院的Thales A.C. de Guimaraes教授和Michel Michaelides教授在Ophthalmology Times Europe杂志上发表综述文章，对干性AMD的多种治疗方法及部分重要研究结果进行了综述。

抗氧化疗法/营养补充

膳食补充剂：年龄相关性眼病研究（AREDS）是目前全球最大规模的干性AMD多中心试验，该研究探究了补充抗氧化剂对受累个体的影响（n=3640）。研究结果表明，每日服用维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和氧化锌，可以减少超过三分之一具有高危特征的受试者发展为晚期AMD的几率。

抗氧化剂滴眼液：抗氧化剂滴眼液在临床前模型中显示出对视网膜色素上皮（RPE）变性的成功保护作用。该研究中11例伴有双侧地图状萎缩（GA）的患者接受了局部0.45%的抗氧化剂滴眼液治疗，证实了药物的安全性，但试验组和对照组之间，在结构或功能结局方面没有发现统计学上的显著差异。

减少有毒副产物

β-淀粉样蛋白：β-淀粉样蛋白已被证实是玻璃膜疣的组成成分，同时也可作为补体级联的激活剂。在一项2期研究中，191例GA患者接受了单克隆抗-β-淀粉样蛋白静脉给药。该药耐受性良好，但未观察到视功能改善或GA增长率降低的临床证据。另一种用于防止β-淀粉样蛋白寡聚体形成的药物GAL-101在AMD的小鼠模型中显示出神经保护作用。

视觉周期调节剂

盐酸依舒司他：一项研究探索了口服盐酸依舒司他降低干性AMD患者GA进展率的有效性。该研究主要结局指标为GA面积的平均年增长率，结果证实了该药的安全性，研究中最常见的不良事件是暗适应延迟，但其并未降低GA的增长率。

芬维A胺：芬维A胺通过拮抗血清视黄醇结合蛋白来减少视黄醇递送。一项2期研究探索了口服芬维A胺治疗干性AMD的疗效。接受治疗的个体GA增长率降低，新生血管减少，但由于达到视黄醇结合蛋白减少标准的患者数量有限，与对照组相比无明显统计学意义。

ALK-001：ALK-001是一种氘化的维生素A，在1期临床研究证实了其安全性后，目前已开启了3期临床试验。SAGA研究正在探索300例继发于AMD的GA患者中口服补充ALK-001的安全性和疗效，预计很快会有初步结果。

补体抑制剂和抗炎药

Eculizumab：Eculizumab是一种通过靶向C5补体蛋白发挥作用的单克隆抗体。2期试验探讨静脉注射Eculizumab在降低AMD患者GA增长率和玻璃膜疣体积方面的安全性和有效性。30人被随机分配到低剂量组、高剂量组或对照组。在52周的随访期间，药物耐受性良好，无一例患者转化为新生血管性AMD；但玻璃膜疣的体积和GA增长率没有显著变化。

Tedisolumab：Tedisolumab（LFG316）是补体蛋白C5的抑制剂。在一项2期研究中，对单次玻璃体腔注射的耐受性进行了探索。虽然该药被认为是安全的，但1年随访后的结果显示，治疗组和对照组的GA面积无显著差异。

Avacincaptad pegol：Avacincaptad pegol是一种抗C5适配子，可减少膜攻击复合物的形成。GATHER1研究是一项2/3期临床试验，旨在评估玻璃体腔注射Avacincaptad pegol对GA患者的安全性和有效性，12个月研究的结果显示，与相应的对照组相比，服用2mg组和服用4mg组的GA平均增长率分别降低了27.4%（P=0.0072）和27.8%（P=0.0051），差异具有统计学意义。

Lampalizumab：Lampalizumab是靶向并抑制补体因子D的抗原结合片段。一项研究探索了在GA患者中应用Lampalizumab玻璃体内给药的疗效，该药被认为是安全的，但疗效有限，因为与对照组相比，该药未能减少GA增长率，该研究的3期试验因缺乏疗效于2019年终止。

Sirolimus：Sirolimus是一种用于预防器官排斥反应的免疫抑制剂。1/2期研究评估了11例GA患者的Sirolimus结膜下给药的疗效。在随机分配的一只眼中，每3个月给药1次，共给药24个月。该药物的耐受性良好，但未发现具有疗效迹象。

Pegcetacoplan：Pegcetacoplan结合并抑制补体因子C3。2期研究探讨了Pegcetacoplan在GA患者中的安全性和有效性。与对照组相比，治疗组患者的GA增长率分别降低了29%和20%，差异有统计学意义（P<0.05），但两组患者的最佳矫正视力无明显差异。

Risuteganib: Risuteganib是一种通过结合和抑制整合素异二聚体发挥作用的药物。一项多中心2a期研究探讨了1mg Risuteganib治疗干性AMD的安全性和有效性。第28周时，48%的Risuteganib组和7%的对照组达到了主要终点（定义为ETDRS字母相对于基线增加≥8个字母的受试者比例）。在接受Risuteganib治疗的个体中，观察到色觉和微视野参数有改善趋势。

神经保护

睫状神经营养因子：睫状神经营养因子植入物的安全性在一项纳入10例视网膜色素变性患者的1期试验中进行了探索。一项2期试验在干性AMD患者中使用了相同的植入技术，结果显示治疗组和对照组在GA面积或BCVA功能改善方面无差异。

酒石酸溴莫尼定：有证据表明，这种α2肾上腺素能受体激动剂可能具有神经保护特性。2a期研究探索了一种缓释玻璃体腔植入剂——溴莫尼定药物释放系统的疗效。GA患者（n=113）被随机分配接受132μg、264μg或对照组。GA面积增长分别为1.78mm2、1.59mm2和2.19mm2，差异有统计学意义（P≤0.032）。

基因治疗

攻膜复合体形成：一项1期剂量递增试验探索了在干性AMD患者中应用AAVCAGsCD59治疗的可行性。17只眼接受了3次AAVCAGsCD59玻璃体腔注射，无剂量依赖性不良事件发生。大剂量队列中有3例患者发生了轻度葡萄膜炎和玻璃体炎，需要6~8周的抗炎治疗，但该药物被认为是安全的。

补体因子H：一项1期研究纳入了12例GA患者，以评估玻璃体腔注射GEM103的安全性。该药物耐受性良好，只有4名参与者出现了不良反应，主要与注射过程有关，未观察到炎症反应。术后随访8周，无CNV发生，视力稳定。

细胞疗法

Palucorcel：Palucorcel是一种来源于人类脐带组织的化合物，一项 1/2期研究评估了其在视网膜下给药的疗效，相应的2b期研究使用一种新型视网膜下给药系统和脉络膜上腔手术入路治疗21例GA患者。大多数眼部不良反应轻微，并在1个月内消退，但在抑制GA面积增长方面没有证实有效。

RPE移植：在一项1/2期开放研究中，评估了9例晚期干性AMD患者使用人胚胎干细胞来源的RPE行视网膜下RPE移植的安全性。其中，6例患者BCVA提高≥11个字母，3例患者视力保持稳定。

纳秒激光疗法

激光干预：激光干预早期AMD研究是一项随机、安慰剂对照研究，旨在探讨阈下纳秒激光在早期高危AMD患者中的安全性和有效性。与对照组相比，治疗组进展为晚期AMD的情况无显著差异。

总结

AMD的治疗目前仅限于CNV的发现和早期治疗。尽管已有良好的临床前证据且其他试验已显示出显著潜力，但在不同阶段的多项临床试验最终未能达到结局。考虑到AMD在全球范围内带来的日益增长的负担，研究人员将开展进一步的临床试验，未来一定会出现更好的方法治疗AMD。