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王涛教授精彩点评：从结膜充血分析他氟前列素的临床优势

2020-04-23 16:58:00
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编者按：结膜充血是眼科疾病常见的临床症状之一，也是进行疾病诊断和确定疾病严重程度的重要指标。目前前列腺素类衍生物已成为抗青光眼的一线药物，其全身不良反应小、安全性佳已获得广泛证实。尽管如此，该类药物仍存在一些眼部不良反应，其中便以结膜充血最为常见，虽然比较轻微，也一定程度地影响青光眼患者的生活质量。日本Kochi医学院眼科的Tamaki Sumi教授团队研发了一套用以客观定量分析结膜充血程度的软件，一方面用动物模型、临床病例验证软件的可靠性，另一方面用该软件比较了不同前列腺素类衍生物引起结膜充血程度的差异。结果发现，他氟前列素引起的结膜充血程度最低，在同类药物当中脱颖而出，是临床上治疗青光眼的优秀选择。我们特邀请首都医科大学附属北京同仁医院王涛教授对他氟前列素的临床应用体会进行了精彩讲述，并对Tamaki Sumi教授的研究进行了精彩点评。

结膜充血的研究在临床当中有何重要意义？

结膜充血是一种常见的眼部症状，其存在于多种眼表和眼内炎症中。在眼表和眼内疾病中，结膜充血的程度往往与疾病的严重程度成正比。同样，结膜充血也是眼药水使用的常见不良反应，结膜充血程度与不良反应的严重程度成正比。因此，评估结膜充血程度是诊断急性眼病、评估疾病的严重程度、选择合适的治疗手段和患者宣教的重要内容。

在实际临床工作中，需要精确评估不同水平的结膜充血症状。但是目前几个主流的结膜充血评估量表依赖于眼科医生的主观判断和半定量的评估方法，在客观性、普遍性和连续定量评估方面有所不足。加之，在目前的评估体系下，即使使用同一个量表也不能精确反映结膜充血之间的细微差别。考虑到不同量表之间的异质性，比较不同量表之间的评估结果更是无从谈起。

为解决这个问题，Sumi教授研究出一种利用数字图像处理技术发明了新的基于定量和比色的方法，用于评估结膜充血程度。通过复杂的程序，开发自动化软件应用像素覆盖率百分比（PPC）和光度、色度检测技术，这种方法可以作为客观线性的量表评估动物和人的结膜充血。由此，也可以更准确地诊断急性眼病、评估疾病的严重程度，并分析不同眼药水带来的不良反应的严重程度。

动物模型与临床试验研究均证实该结膜充血分析软件的可靠性

通过动物模型和临床试验研究结果，确定了该软件在人体结膜充血定量分析中的可靠性。

动物模型研究

该研究中采用豚鼠作为模式动物，通过组胺诱导和卵白蛋白诱导结膜炎两种疾病模型形成结膜充血，按照数字相机成像（A）、ImageJ图像处理（B、C）和感兴趣区域选取（D、E）等步骤，最后根据软件分析所得像素覆盖百分比（percent pixel coverage, PPC）或绝对值进行定量分析。

结果发现，经过处理的图像可更直观地观察到结膜充血程度的改变，加以软件分析则可更客观、定量地记录所选区域结膜充血的改变（A、B、C）。如下图所示：

并且通过两种动物模型发现，该软件分析所得结果与结膜充血病程保持对应，进一步证明分析结果的可靠性。

临床试验研究

鉴于该软件在动物模型中的可靠性，研究团队随后将其运用于临床病例研究。选取89名健康志愿者的右眼进行分析（无结膜充血，右眼在研究期间无其他眼部疾病）。

结果发现，正常人的结膜血管平均PPC约为4.4%。在89名志愿者中，有三名患者发生了过敏性结膜炎（2位常年性过敏性结膜炎，1位春季角结膜炎），研究团队对他们患病眼进行了结膜充血分析，发现经治疗后结膜充血明显改善。

当患者病情稳定时，再使用前列腺素类药物诱导右眼结膜充血，可以看到使用前列腺素类药物引起明显的结膜充血。

小软件，大发现：他氟前列素引起结膜充血程度最轻

最后研究团队运用该软件研究了青光眼患者接受不同前列腺素类药物治疗后结膜充血情况。研究纳入97名青光眼患者的154眼，分别给予一种前列腺素类药物进行降眼压治疗，其中他氟前列素（n=20）、拉坦前列素（n=73）、曲伏前列素（n=38）、比马前列素（n=23），将上述受试者的研究数据作为对照。

观察比较

定量分析

通过观察比较，很难区分结膜充血程度之间的差异。但是在该软件的辅助下，可以对结膜充血程度进行客观定量分析。分析结果显示，前列腺素类药物可引起结膜充血，其中他氟前列素引起的结膜充血程度要远远小于其他三种前列腺素类药物（P<0.01，t检验）。（详见下图）

总结

临床上的客观、定量评估，因其客观性和准确性，能够更好地反应临床问题的本质，深受临床医患的喜爱。该研究成功开发了一款用于结膜充血客观定量分析的软件，并将其成功运用于检测前列腺素类药物临床使用的安全性，发现他氟前列素的结膜充血程度要远远小于其他同类药物。这一方面让我们了解到前列腺素类药物之间存在不良反应的差异，另一方面为抗青光眼临床药物的选择提供了更好的参考。

附：[泰普罗斯]为他氟前列素滴眼液，1ml中含他氟前列素0.015mg，用于降低开角型青光眼和高眼压症患者升高的眼压

1.Sumi T, Yoneda T, Fukuda K, Hoshikawa Y, Kobayashi M, Yanagi M, Kiuchi Y, Yasumitsu-Lovell K and Fukushima A. Development of automated conjunctival hyperemia analysis software. Cornea. 2013; 32 Suppl 1: S52-59.

王涛教授点评

王涛教授

首都医科大学附属北京同仁医院

中华医学会眼科学分会青光眼学组委员

中国医师协会眼科医师分会青光眼专业委员会委员

一句话亮点：强大的降眼压作用、更轻微的局部不良反应、更高的青光眼患者人群反应率，是他氟前列素在短时间内即为广大青光眼患者普遍接受的重要原因。

从目前我国青光眼类型的构成比来看，开角型青光眼患者的数量逐渐增多，有超过闭角型青光眼之势。作为开角型青光眼治疗的首选方式，药物治疗也愈发扮演着更重要的角色。

他氟前列素滴眼液具备的六大特点，包括单药降低眼压超过30%、夜间眼压和24小时眼压控制稳定、耐药率较低、不良反应轻微、以及在纳入医保后降价超过百分之五十（现在每瓶价格74.8元，日治疗费用不到2.5元），显著提高了患者的治疗依从性，延缓了青光眼的进展，使其成为我国乃至世界范围内抗青光眼治疗的一线用药。

创新性的配方改变了他氟前列素药代动力学的特点，在保留了强大降眼压作用和人群高反应率的同时，使其副作用明显降低。根据日本对他氟前列素治疗青光眼的多中心大样本的随机对照临床研究，长期观察显示在五千余例病例中，发生结膜充血的比例约为2%，发生色素沉着的比例不到1%，且在停药后可逐渐消失。总体而言局部不良反应较轻，且几乎没有全身不良反应，极大提高了患者长期使用的依从性，从而延缓了青光眼患者视神经损害进展。

全国约有2200万青光眼患者，除了一线城市以外，在更多的地方普及他氟前列素还需要深入细致的工作，让全国各地广大的青光眼患者都能用上安全、有效、便民的降眼压药物，为遏制青光眼的进展、预防青光眼盲做出贡献。