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宋艳萍教授：DME还需要激光治疗吗？

2021-06-08 16:18:00
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编者按：糖尿病性黄斑水肿是糖尿病的常见眼部并发症，也是影响视力的重要原因。VEGF在DME的水肿发生发展中起着关键性的作用，抗VEGF治疗已成为DME的一线治疗方案。但是DRCR.Net Protocol T研究显示，三种抗VEGF药物治疗两年内仍有约50%的DME患者需要额外接受格栅样光凝治疗。并且，国内外专家均建议未累及中心凹的DME以及合并严重NPDR或PDR的DME应首选激光治疗，局灶性光凝也能对累及中心凹的DME有良好的治疗效果。因此，激光治疗在DME的治疗中仍有不可替代的作用。

DME的发病机制

DME指由于糖尿病引起的黄斑中心凹直径2个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积，其发病率在糖尿病人群中约为6.8%。DME的发生发展主要与糖尿病引起的黄斑部视网膜血管通透性增加和黄斑部缺血密切相关。

在糖尿病患者的视网膜中，高糖状态和炎症反应诱导了内皮细胞连接破坏下降、屏障细胞丢失，毛细血管闭塞导致了VEGF上调从而诱导新生血管生成。以上这些因素共同导致了血-视网膜内屏障的破坏。另外，DME的发病机制也与Müller细胞失代偿导致的细胞毒性水肿和水电解质失衡有关。同时，高糖状态和炎症反应还能诱导血-视网膜外屏障的破坏，导致液体聚积在神经上皮层下。

DME的影像学特征

多模态影像学有助于全面认识DME的发生发展以及视网膜形态学的改变，除了眼底彩照以外常用的检查手段包括：眼底血管荧光造影、OCT、OCTA和眼底自发荧光等。

FFA是传统诊断DME的金标准，DME常见的FFA表现包括早期血管的渗漏和晚期黄斑区花瓣样渗漏。FFA能明确黄斑水肿的范围，识别毛细血管无灌注区或瘤样膨出，准确定位渗漏点位置，指导激光治疗；但是FFA属于创伤性检查，限制对患者的追踪观察，且缺乏统一的定量标准。

DME常见的OCT表现包括：视网膜厚度增加，晚期可薄变、视网膜层间积液和囊腔、神经上皮层下积液、硬性渗出（外丛状层与内核层交界处高反射聚集物）、玻璃体黄斑交界处牵拉、视网膜各层结构的完整性破坏和脉络膜厚度改变。OCT能显示视网膜解剖结构，定量显示黄斑水肿所在层次、位置、范围、程度，无创检查方便患者随访，对视网膜厚度进行定量随访，对检测黄斑水肿和视网膜下积液更敏感。

OCTA作为一种新兴的安全无创、快速、高分辨率的眼底血管成像技术，不仅能定性分析视网膜血管形态特征，更能定量的测量眼底血管及血流灌注情况，同时还能对病变深度进行评估。临床确诊DR之前OCTA指标已发生改变，可用于DR筛查。

DME在FAF上可分成3类：1）囊样高荧光：黄斑部呈囊样或花瓣样高荧光；2）点状高荧光：黄斑部低荧光背景下散在细点状高荧光；3）：不规则低荧光：黄斑区呈斑驳状、形态不规则的低荧光。FAF可反映DME发展的不同程度, 帮助判断视网膜和RPE的受损程度及视功能，还能动态评估病情发展和辅助评判视功能。

DME的治疗方法

目前各国指南均推荐抗VEGF是治疗DME的一线治疗选择，大量临床研究证实抗VEGF治疗对CI-DME的疗效均优于单纯激光治疗，而激光和激素可作为二线治疗和联合治疗。DRCR.Net Protocol V研究提示BCVA≥20/25的CI-DME患者接受激光治疗、抗VEGF治疗或观察随访等处理，三组最终的结果无显著差异。因此，安全性的角度出发，视力比较好的DME患者进行随访观察就可。DRCR.Net Protocol T研究对比不同抗VEGF药物治疗基线BCVA较差（20/50-20/320）和基线BCVA较好（20/32-20/40）的CI-DME患者的疗效。研究结果显示，对于基线BCVA 较差的DME患者，治疗1年后阿柏西普疗效较优，治疗2年后阿柏西普及雷珠单抗其疗效无差别，但均优于贝伐单抗。对于基线BCVA 较好的DME患者，治疗2年后三种抗VEGF药物的疗效无明显差异。另外，在3种抗VEGF药物治疗的两年内约有50%患者需要额外接受格栅样光凝治疗。另外，2019年美国糖尿病性视网膜病变指南提出局灶性光凝可降低CSME视力丧失的风险，对CI-DME具有有益的治疗效果，并且建议使用改良ETDRS格栅光凝治疗NCI-DME。2019年中国专家建议抗VEGF是NPDR伴CI-DME患者的首选治疗，而严重NPDR及PDR伴CI-DME患者的首选治疗仍为激光治疗。因此，DME的抗VEGF时代仍需要激光治疗。

激光治疗能封闭无灌注区，减少VEGF的表达，从而改善黄斑区微循环，抑制毛细血管的渗漏，减少水肿和渗出，最终达到治疗DME的效果。DME的激光治疗可分为：

1）区域性光凝：主要用于治疗毛细血管瘤样膨出和渗出；

2）传统格栅样光凝：主要用于治疗视网膜无灌注区、视网膜内微血管异常和弥漫渗漏的毛细血管床，但晚期出现激光斑融合、增殖导致视野缩小、视力下降等并发症；

3）改良格栅光凝：在传统格栅样光凝的基础上降低了激光强度，使光斑更弱、直径更小，且治疗范围仅为水肿和无灌注区域以及渗漏的微血管瘤，减少了传统格栅样光凝的并发症；

4）微脉冲激光：直接作用于RPE，仅对视网膜造成亚临床损害而发挥光化学效应达到治疗效果。

改良格栅样光凝的光凝范围为距中心凹上方、下方、鼻侧500-3000μm和距中心凹颞侧500-3500μm（不包括距视乳头500μm内），光斑大小50μm，曝光时间50-100ms，光斑强度为轻灰色，间隔为2个光斑。既往我们团队的研究发现改良格栅样光凝较传统格栅样光凝治疗更能提高DME患者（尤其是抗VEGF应答不良）的视力预后，降低中心视网膜厚度。

另一方面，DRCR.Net Protocol I研究显示延迟6个月联合局灶/格栅光凝治疗组与起始联合光凝组5年视力预后无明显差异，但延迟激光治疗能减少黄斑损伤，约56%的患者无须行格栅光凝，并且基线视力＜20/50的患者接受延迟激光治疗视力预后更佳。

微脉冲激光的单脉冲脉宽仅有普通连续波激光的1‰，因而负载时间短、热效率低，曝光时间200ms后眼底无即刻反应的可见光斑，采用5%-15%占空比能直接作用于RPE，仅对视网膜造成亚临床损害，更好地维持术后视功能。

另外，DME眼内多种炎性细胞因子（VEGF、TNF-α、MCP-1、IL-β）含量升高，因而激素治疗也是DME有效的治疗手段之一。激素的全身、球后或玻璃体腔注射治疗能抑制细胞的免疫炎症反应，减轻毛细血管渗透性，稳定血-房水屏障，保护血-视网膜屏障，限制纤维蛋白的渗出，减轻黄斑水肿，促进抗血管生成刺激因子，抑制促血管形成相关因子。抗VEGF治疗仍长期反复或新发心脑血管事件的DME患者可以考虑激素治疗。IOL眼中, 激素联合抗VEGF治疗可在有效消退黄斑水肿的同时，减少注药次数。

最后，玻璃体切除术或联合内界膜剥除术能增加DME患眼的氧浓度，解除玻璃体对黄斑的牵引，适用于抗VEGF治疗、抗炎治疗无效的DME患者。

小结

DME与多因素相关，控制血糖至关重要。影像学检查对DME的治疗及随访也至关重要。目前，抗VEGF治疗仍DME的首选治疗手段。但是，DME的抗VEGF时代仍需要激光治疗。格栅光凝治疗在顽固性和有临床意义的DME中仍有不可替代的作用，微脉冲激光治疗也为轻度DME患者提供了新的更经济的选择。