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治疗PVR的新方法——甲氨蝶呤治疗视网膜脱离手术后的PVR

2020-11-26 15:53:00
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3期GUARD试验正在评估这一创新性方法的有效性和安全性

在过去的几十年里，玻璃体视网膜手术已取得巨大的进步。玻璃体切除手术平台现在提供小型仪器（23G、25G和27G），并且有大量先进的手术器械（镊子，剪刀）和手术辅助剂（全氟正辛烷、气体和硅油）。可视化系统也有重大进展，如宽屏接触式和非接触式系统、以及数字化玻璃体切割手术（DAVS）平台。尽管现代玻璃体视网膜手术的安全性和有效性都有所提高，但是，增生性玻璃体视网膜病变（PVR）的并发症仍然困扰着我们。

PVR是一种复杂的疾病过程，可能在5%～10%的孔源性视网膜脱离患者手术后发生，它在视网膜破裂和视网膜脱离后作为一种修复过程开始启动。PVR的特点是胶质细胞或视网膜色素上皮细胞迁移，导致视网膜前膜或视网膜下膜增生。手术修复后这些膜的收缩是原发性视网膜脱离手术失败的最常见原因。PVR的发生率可随继发于外伤或巨大视网膜撕裂的视网膜脱离而显著增加。此外，已发现一些可能增加PVR风险的危险因素，包括术前PVR、视网膜脱离的程度、视网膜裂伤的数量和程度、脉络膜脱离，玻璃体出血以及视网膜脱离的持续时间。

PVR已被证明与多种细胞因子、趋化因子、生长因子以及其他细胞外基质蛋白有关。这种复杂的病理生理学暗示了开发PVR药物治疗的困难。

PVR引起的视网膜脱离的治疗需要通过手术来达到解剖学上的稳定。视网膜前和视网膜下剥离、内界膜剥离、松解性视网膜切除术、全氟正辛烷液和硅油都是我们成功治疗PVR的武器库中的要素。

PVR的初级预防将是玻璃体视网膜手术的重大突破。已经研究了许多候选药物，包括糖皮质激素、视黄酸、5-氟尿嘧啶、血小板衍生生长因子、VEGF和肝素等，反应各异。尽管有一些证据表明其中某些药物具有疗效，但这些证据还不足以支持广泛采用任何疗法。

一目了然

5%至10%的视网膜脱离患者会发生PVR。在这些病例中，通过手术来治疗PVR。

GUARD试验将评估ADX-2191（玻璃体内甲氨蝶呤0.8％，Aldeyra治疗）是否对需要手术的PVR导致的再脱离率有影响。

预计在未来1-2年内会对GUARD结果进行更新。

1、GUARD试验

2011年，由医学博士DeanEliott和TomaszStryjewski在美国麻省眼耳医院进行了一项1b期的临床试验，以确定在视网膜脱离修复术后发展为PVR的高风险眼中每周进行玻璃体内注射甲氨蝶呤的安全性和耐受性。

使用甲氨蝶呤玻璃体内注射治疗PVR源于其作用机制。甲氨蝶呤可抑制炎症和细胞复制，这两者都是PVR发病机理中的关键。PVR通常在手术修复后数周至数月内出现，因此在整个风险期反复进行治疗，而不是在手术时一次注射。

2019年12月，GainUnderstandingAgainstRetinalDetachment（GUARD）试验开始招募受试者，该试验是一项多中心、随机、对照、适应性3期临床试验，旨在研究ADX-2191（玻璃体内甲氨蝶呤0.8％，Aldeyra治疗）预防由PVR引起的复发性视网膜脱离的疗效。ADX-2191已获得美国FDA的罕见药和快速通道认证。

2、纳入和排除标准

GUARD试验正在招募因PVR引起的复发性视网膜脱离，或与开放性球体损伤相关的视网膜脱离而接受玻璃体切除术的患者，且影像学上至少有累计3个钟点的视网膜星形皱襞。

排除标准包括无光感视力、前鼻咽炎、严重的非增生性糖尿病视网膜病变或增生性糖尿病视网膜病变、严重的干眼或角膜病、既往青光眼手术史、眼内炎病史、对甲氨蝶呤敏感以及年龄≤17岁。此外，研究眼有6次以上视网膜脱离病史也被排除在外。

3、研究方案

术中将患者按1：1随机分配给ADX-2191或对照组。该研究的第1部分将招募约100名患者。第1部分的结果将用于支持该研究的第2部分，该研究将招募100至360人。

治疗组的研究参与者在手术结束时或术后第1天接受玻璃体内ADX-2191治疗，然后每周接受8周治疗，然后在术后第16周每隔一周接受治疗。因此，总共在16周内进行了13次ADX-2191注射（图1）。

图1. GUARD临床试验需在16周内进行13次ADX-2191眼内注射

视网膜上膜、视网膜下膜和睫状体上膜等重要的膜，都尽可能地通过手术去除。研究者可酌情使用玻璃体内染色剂、巩膜扣带、松解性视网膜切除术和全氟化碳。使用中度到高强度的白色激光烧灼视网膜来封闭视网膜裂孔，然后所有眼睛接受硅油填塞。禁止结膜下、眼周、静脉、口服或缓释眼内糖皮质激素的使用。

仅在研究者确认术中成功再复位后，受试者个体才在手术结束时入组。要求所有接受研究的参与者术后每天至少使用四次润滑滴眼液或药膏。维持润滑良好的角膜对于降低上皮缺陷和其他形式的角膜病变的风险至关重要，因为这种风险可能发生在玻璃体内反复注射甲氨蝶呤的过程中。第24周后可取出硅油。

4、结果指标

主要结果是随机分组后24周内因PVR需要再次手术而导致的视网膜脱离率。需要再次手术的视网膜再脱离被定义为：频域OCT证实中心凹下视网膜脱离，视网膜下液与周边脱离相邻，或彩色广角成像记录了强制再手术区域内的复发性视网膜脱离。强制性再手术区定义为在标准化研究图2（图2）之后进行的再脱离。次要终点是BCVA从术前检查到第24周的变化。

图2. 复发性视网膜脱离的主要终点定义为已经发展到强制性再手术区域后方的视网膜脱离，如标准化研究图2所定义，该图描绘了以中央凹为中心的圆，该圆位于拱环和赤道的中间。

5、关于晶状体的方案

玻璃体切除手术是使用小规格系统（23G、25G或27G）进行的。如为透明的晶状体，则可以保留。如存在白内障，则可根据研究者的判断行晶状体切除并取出整个囊膜。允许行白内障摘除并植入后房IOL。如果是人工晶状体眼状态，则可根据研究者的判断将IOL留着或取出。如果为无晶状体眼状态，则不允许行二次人工晶状体植入。

6、总结

PVR一直困扰外科医生和患者，是原发性视网膜脱离手术失败的主要原因。PVR的病理生理学很复杂，有多个靶点可促进其发展和进程。

玻璃体内甲氨蝶呤用于PVR的初步研究已导致3期GUARD试验的启动。我们预计，该试验的结果将阐明这种潜在疗法对继发于PVR或开放性眼球损伤的孔源性视网膜脱离患者的疗效。

尽管在16周的时间内进行13次注射的治疗负担很重，但这项研究中的概念验证可能会导致缓释植入物或其他持续释放药物输送方法的开发。我们期待着在未来1到2年内对这项令人兴奋的研究进行更新。

https://retinatoday.com/articles/2020-apr/guard-against-pvr-methotrexate-for-proliferative-vitreoretinopathy-after-retinal-detachment-surgery?c4src=center:diabetes:topic-hero

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