编者按：视网膜母细胞瘤是一种严重威胁婴儿和儿童的眼癌，可导致失明甚至死亡，目前化疗是其治疗的一线方案。但玻璃体穿刺注药或全身静脉给药均具有较大风险，亟待更安全、更有效的治疗方式问世。香港大学李嘉诚医学院汪卫平教授课题组以及上海复旦大学附属浦东医院的占昌友教授课题组联合建立了一种光触发的药物递送系统，静脉注射载药光响应纳米载体后，通过绿光照射眼球，使化疗药在肿瘤局部富集，抗癌疗效显著且毒副作用低。该文章以“Green Light-Triggered Intraocular Drug Release forIntravenous Chemotherapy of Retinoblastoma”为题发表于期刊Advanced Science。
视网膜母细胞瘤的治疗现状与药物递送系统的发展前景
视网膜母细胞瘤是最严重的眼部疾病之一，每15000个新生儿当中就会有一个患病，可导致患者视觉丧失甚至死亡。目前视网膜母细胞瘤的主要治疗方案为化疗。其中，玻璃体穿刺注射化疗药物可以有效绕过血-视网膜屏障，在视网膜母细胞瘤局部形成较高的药物浓度，被认为是迄今为止最有效的治疗方法。但是，这种侵入性的给药途径可能会导致眼底出血、眼内炎以及视网膜脱离等严重并发症。相比之下，静脉全身给药更具安全性。多柔比星（Doxorubicin）是一种广谱抗癌药物，其亲脂特性使其能够更容易通过血眼屏障，在治疗视网膜母细胞瘤方面表现突出。然而，静脉滴注的DOX会直接暴露于正常细胞中，对正常组织产生细胞毒性，且由于在血液循环中快速代谢，DOX在眼内的浓度常低于治疗窗。
近几十年来，为了减少副作用、延长循环时间、精确控制药物分布、提高化疗药物的疗效，人们开发了药物递送系统。通过在静脉注射后引入外部刺激，可以实现药物分子按需释放，从而达到可控的药物积累效果。在各种策略中，光激活方式的实现较为简易，并具有很高的空间精准度，是目前的研究热点。与其他组织相比，透明的玻璃体可以被光有效穿透，因此，光触发药物递送系统在治疗眼科疾病方面很有潜力，已被用于治疗脉络膜新生血管等疾病。
光触发药物递送系统的建立与测试：创新技术、安全有效
Kaiqi Long在他的研究中设计了一种可光解的三枝状分子DTAEA，并对其进行了体外试验和小鼠体内试验，实现光触发的药物在眼内的可控累积[1]。
组成DTAEA的分子双氰胺亚甲基香豆素DEAdcCM可对505nm的绿光照射快速反应。该波长的光可有效作用于视网膜，且相较于常用紫外光，它的光毒性更小，不会造成明显的组织损伤。该绿光响应型纳米载体独特的三枝状小分子结构，能够在水溶液中自发与疏水药物共同组装，形成稳定的纳米颗粒。研究者还采用了DSPE-mPEG共同装配增加纳米颗粒的稳定性(DOX/DTNPs)，减少免疫清除，延长全身给药后的循环时间。
图1. A：纳米离子的自组装、光降解及药物释放；B：光触发后药物在眼内累积
系统建成后，团队首先进行体外实验，通过共聚焦激光扫描显微镜以及流式细胞仪评估了细胞对光触发系统释放DOX的摄取情况，选择了合适的进料比以及合适的光照波长和时间。并且根据荧光共振能量转移效应，研究者可以实时监测DOX从纳米粒子中释放的情况。
图2. A:DTAE、DOX以及DOX/DTNPs的紫外光谱；B：进料比对DOX/DTNPs的封装效率和负载能力的影响；C：DOX/DTNPs的粒度分布；D：DOX/DTNPs溶液的光触发荧光随辐照时间的变化；E：光照射前后DOX/DTNPs溶液的照片；荧光监测DOX/DTNPs光触发药物释放的模拟机制
随后，团队在视网膜母细胞瘤小鼠上进行了光触发药物释放系统的体内试验，试验结果表明，光触发释放的DOX在小鼠眼内累积，并取得明显抗癌效果，且副作用小。
图3. A：模拟图解；B：小鼠注射DOX/DTNPs前、后的荧光图像；C：注射游离DOX或DOX/DTNP后1小时，离体小鼠眼球的荧光图像；D：在注射游离DOX或DOX/DTNP一小时后，测定DOX和DEAdcCM在小鼠不同器官中的生物分布。（注：照射组在静脉注射后进行绿光照射）
图4. 通过静脉注射各种制剂后肿瘤生长曲线
图5. 通过静脉注射各种制剂后小鼠体重变化
总结与展望
视网膜母细胞瘤的治疗受到眼—视网膜屏障的限制，全身大剂量给药会产生显著副作用。该研究首次提出将光触发药物释放系统引入视网膜母细胞瘤的治疗中，开发了一种可自组装的光触发纳米颗粒，并进行了体内实验。纳米颗粒能够在血管中循环，但释放量很小、副作用很小，在绿光照射眼球后，疏水性药物（DOX）被释放并被肿瘤组织吸收，抗癌效果佳。未来，这种光触发药物递送系统还可应用于其他疾病，将药物输送至光可到达的部位。
参考文献：[1] Long K, Yang Y, Lv W, et al. Green Light‐Triggered Intraocular Drug Release for Intravenous Chemotherapy of Retinoblastoma[J]. Advanced Science, 2021: 2101754.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.